RICERCA ITALIANA     

Modelli in vitro e in vivo per lo studio dei meccanismi molecolari di induzione e riparazione del danno del DNA da stress ossidativo

Abstract

Il danno al DNA causato da agenti ossidanti è stato implicato nell’eziologia di molte patologie tra cui il cancro e le malattie neurodegenerative così come nel processo di invecchiamento. Pur se di estremo interesse, i termini di tale associazione sono ancora poco noti. Dello stress ossidativo restano da definire anche aspetti correlati alla varietà di lesioni indotte sul DNA, alla molteplicità di attività riparative coinvolte e alla eterogeneità del danno e della sua rimozione nell’ambito non solo dell’organismo e del genoma ma anche dei normali processi fisiologici, quali il differenziamento e l’invecchiamento.
Questo progetto si propone di chiarire alcuni degli aspetti ancora poco noti della risposta al danno ossidativo con particolare attenzione per quelli che hanno implicazioni rilevanti per la salute dell’uomo. Per definire l’associazione tra difetti in distinti pathways riparativi e specifiche alterazioni patologiche, la ricerca sarà condotta su modelli in vitro ed in vivo.
I cheratinociti rappresentano un sistema interessante per lo studio dello stress ossidativo in quanto sono esposti ai numerosi ossidanti presenti nell’ambiente o prodotti dal metabolismo cellulare. Inoltre appropriate condizioni di coltura ne possono indurre sia il differenziamento che la senescenza. Disponiamo già di colture primarie di cheratinociti di donatori normali di età diversa e di pazienti con malattie difettive nella riparazione del DNA, in particolare lo xeroderma pigmentosum>>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Eugenia DOGLIOTTI, ISS

Obiettivo del Finanziamento

Gli studi ad oggi condotti sull’eziopatogenesi di CS e TTD suggeriscono che sia difetti nei meccanismi di riparazione del DNA che nella trascrizione siano responsabili delle specifiche caratteristiche cliniche di queste malattie genetiche, ma le lesioni molecolari responsabili della neurodegnerazione e dell’invecchiamento sono ancora sconosciute. E’ stato suggerito che il danno del DNA di tipo ossidativo possa essere in qualche modo coinvolto. Va tuttavia considerato che, anche nel caso dell’accumulo ben documentato di lesioni ossidative in fibroblasti CS (Tuo et al., 2003, FASEB J, 17: 668-74), gli studi meccanicistici sono carenti. La risposta delle cellule TTD allo stress ossidativo non è stata ancora esplorata e l’informazione disponibile è limitata ai fibroblasti embrionali murini (de Boer J et al., 2002, Science, 296: 1117-29). Dati recenti suggeriscono che il concetto di eterogeneità del processo di riparazione all’interno del genoma debba essere esteso a includere processi cellulari come il differenziamento e la senescenza replicativa ma studi meccanistici sono assenti. Ancora più inesplorato è l’effetto del differenziamento su funzioni implicate sia nella riparazione che nella trascrizione. Inoltre, va considerato che la maggior parte degli studi sono stati condotti in fibroblasti come sistema cellulare modello. Una crescente quantità di studi indica che la risposta al danno al DNA è specifica per il tipo cellulare (D’Errico et al., 2003, Cell Death Differ, 10>>>

Durata

36 mesi