RICERCA ITALIANA     

Ligandi dei recettori per la nocicettina/orfanina FQ nella terapia del morbo di Parkinson

Università degli Studi di Ferrara

Abstract

Il morbo di Parkinson (MP) è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da disturbi motori, spesso associati a demenza e depressione. La morte dei neuroni dopaminergici (DAergici) della substantia nigra compacta (SNc) e le conseguenti modificazioni plastiche dei circuiti motori (in primis l’iperattività della via glutamatergica subtalamo-nigrale) sono alla base del MP. La terapia farmacologia del MP è attualmente di tipo sintomatico, poichè agenti neuroprotettivi, cioè in grado di rallentare la progressiva degenerazione dei neuroni DAergici nigrali, non sono ancora stati identificati. L’approccio più efficace si basa sulla terapia sostituiva con levodopa, sebbene nella maggior parte dei pazienti questa terapia sia associata ad effetti collaterali quali fluttuazioni motorie (es discinesie), responsabili della riduzione della risposta clinica e della qualità della vita del paziente. Questo ha spinto verso la ricerca di nuovi farmaci antiparkinsoniani, possibilmente privi di questi effetti collaterali disabilitanti e provvisti di attività neuroprotettiva.
La Nocicettina/orfanina FQ (N/OFQ) è un nuovo neuropeptide che lega il recettore NOP. La N/OFQ ed il recettore NOP sono rappresentati nelle aree motorie ed, in particolare, nella SNc dove i neuroni DAergici esprimono il recettore NOP e i neuroni GABA rilasciano la N/OFQ. Il recettore NOP è anche espresso sulle terminali DAergiche nello striato, area coinvolta nello sviluppo delle discinesie indotte da levodopa (LID)>>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Michele MORARI, Universita' degli Studi di FERRARA

Obiettivo del Finanziamento

Il morbo di Parkinson (MP) è una patologia neurodegenerativa progressiva caratterizzata da disturbi motori quali acinesia, bradicinesia, tremore e instabilità posturale, spesso associati a disturbi cognitivi e depressione. La perdita dei neuroni dopaminergici che dalla substantia nigra compacta (SNc) proiettano allo striato e le conseguenti modificazioni plastiche all’interno dei circuiti motori (in particolare l’iperattività della via glutamatergica subtalamo-nigrale) sono alla base del MP (DeLong, 1990). La terapia farmacologia del MP è prevalentemente di tipo sintomatico, poichè agenti neuroprotettivi clinicamente efficaci, cioè in grado di rallentare la progressiva degenerazione dei neuroni dopaminergici nigrali, non sono ancora stati identificati. L’approccio farmacologico più efficace si basa sulla terapia sostitutiva con levodopa, sebbene nella maggior parte dei pazienti parkinsoniani la stimolazione non-fisiologica dei recettori della dopamina (DA) provochi effetti collaterali, quali fluttuazioni motorie (es discinesie), responsabili della riduzione della risposta clinica nel corso degli anni. Questo ha spinto verso la ricerca di nuovi farmaci antiparkinsoniani, possibilmente privi di questi effetti collaterali disabilitanti e provvisti di attività neuroprotettiva.
La Nocicettina/orfanina FQ (N/OFQ) è un nuovo neuropeptide (Meunier et al., 1995; Reinscheid et al., 1995) appartenente alla famiglia degli oppioidi, che lega il recettore NOP (Cox et al., 2000). IlN/OFQ(1-13)-NH2; Guerrini et al., 2001) e i primi antagonisti selettivi, quali [Nphe1]N/OFQ(1-13)NH2 (Calò et al., 2000) e UFP-101 (Calò et al., 2002). Recentemente questa UR ha descritto una nuova via sintetica di J-113397 (De Risi et al., 2001), che ha portato alla identificazione di un nuovo NOP antagonista non peptidico, il Trap-101, con proprietà farmacologiche simili al J-113397 (Spagnolo et al., 2005).
Il primo scopo di questo progetto collaborativo è quindi la sintesi e caratterizzazione farmacologia di base (UR Guerrini) di nuovi NOP antagonisti non peptidici.
Il secondo e principale scopo del progetto è testare l’efficacia dei nuovi NOP antagonisti in modelli di PD. Diversi aspetti saranno valutati: i) l’attività sintomatica ii) la neuroprotezione; iii) il meccanismo d’azione iv) l’attività antidiscinetica.
i) L’attività sintomatica sarà studiata nei ratti emilesionati con la 6-OHDA e nei topi trattati con reserpina (UR Morari), e nei primati trattati con MPTP (UR Isacson). La capacità dei NOP antagonisti di potenziare l’azione antiparkinsoniana della levodopa sarà valutata da entrambe le UR.
ii) la neuroprotezione sarà studiata in topi trattati con MPTP. Lo studio comportamentale verrà svolto a Ferrara mentre l’analisi istologica ad Harvard.
iii) lo studio dei meccanismi attraverso cui i NOP antagonisti esercitano il loro effetto antiparkinsoniano sarà studiatao mediante la tecnica della microdialisi in vivo (UR Morari). In particolare, sarà testata l’ipotesi secondo cui l’attività antiacinetica è correlata alla normalizzazione del rilascio di GLU nella substantia nigra reticulata (Marti et al., 2004b).
iv) l’azione antidiscinetica sarà valutata dalla UR Morari in un modello di LID nel ratto (Cenci et al., 1998). In questo modello verranno testati agonisti e antagonisti del recettore NOP. Nel caso in cui i risultati siano positivi, l’effetto di tali composti sarà studiata in primati discinetici (UR Isacson).
Il terzo scopo del progetto è consolidare la collaborazione scientifica bilaterale mediante stages di ricercatori italiani ad Harvard e viceversa. I risultati degli esperimenti saranno presentati in workshops organizzati nelle diverse sedi istituzionali.]>>>

Durata

36 mesi