RICERCA ITALIANA     

Derivati dell'acido retinoico naturali e di sintesi: meccanismi molecolari d'azione in vitro ed in vivo.

Abstract

L’acido retinoico ed i suoi derivati (retinoidi) sono composti promettenti nell’ambito del trattamento di leucemie e tumori solidi. Durante gli ultimi anni, abbiamo contribuito ad identificare e caratterizzare una nuova serie di retinoidi, gli RRM (Retinoid Related Molecules), che al contrario dei retinoidi classici, sono in grado di indurre apoptosi nella cellula neoplastica in maniera rapida, efficiente e selettiva. Tali composti sono caratterizzati da meccanismo d’azione e resistenza crociata differenti rispetto ai chemioterapici utilizzati in clinica e configurano una nuova classe di agenti anti-neoplastici. Il composto piu’ promettente è ST1926, una molecola in fase di sviluppo clinico. I determinanti ed i meccanismi molecolari alla base dell’attività degli RRM sia in vitro che in vivo sono sconosciuti. In particolare, il ruolo giocato dal recettore nucleare per l’acido retinoico, RARgamma, nei processi cellulari messi in moto da ST1926 ed analoghi è oscuro. E’ necessario attivare un approccio integrato di studi in vitro ed in vivo, se si vogliono ottenere informazioni utili dal punto di vista clinico sul meccanismo d’azione e sull’attività degli RRM.
L’obiettivo generale del progetto di ricerca è quello di integrare le competenze di ingegneria genetica e di “Molecular Imaging” presenti nel Laboratorio di Biologia Molecolare dell’Istituto “Mario Negri” e nel “Department of Biological Regulation del Weizmann Institute of Sciences al fine di definire i>>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Enrico GARATTINI, ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI

Obiettivo del Finanziamento

L’obiettivo principale del progetto di ricerca è quello di integrare le competenze di Biologia Molecolare a di “Molecular Imaging” presenti nei due laboratori proponenti dell’Istituto “Mario Negri” (unità 1) e dell’Istituto Weizmann (Unità 2), cosi’ da definire vari aspetti della farmaco-dinamica e della farmacologia molecolare di una nuova classe di retinoidi conosciuti come RRM (Retinoid Related Molecules).
L’acido retinoico ed i suoi derivati (retinoidi) sono composti promettenti nell’ambito del trattamento di leucemie e tumori solidi. L’esempio piu’ significativo è rappresentato dall’acido retinoico tutto-trans (ATRA), che è usato per il trattamento della leucemia acuta promielocitica (APL) (1). ATRA e la maggioranza dei retinoidi sono in grado di indurre due azioni rilevanti: cito-differenziazione ed inibizione della crescita. Peraltro, i retinoidi classici, agenti attraverso i recettori nucleari RAR/RXR, sono caratterizzati da debole attività apoptotica. Essendo l’apoptosi una delle principali modalità attreverso la quale gli agenti anti-leucemici ed anti-tumorali esercitano la loro attività terapeutica, è importante identificare e sviluppare retinoidi con attività apoptotica significativa, diretta e selettiva. Durante gli ultimi anni, abbiamo contribuito ad identificare e caratterizzare una nuova serie di retinoidi, gli RRM, in grado di indurre apoptosi in maniera rapida su una serie di linee cellulari leucemiche e cancerose (2-10). Tali composti sono>>>

Durata

36 mesi