RICERCA ITALIANA     

Ruolo dell’oligomerizzazione recettoriale nel meccanismo di azione dei cannabinoidi e oppioidi.

Università di Pisa

Abstract

L'abuso di sostanze illecite è uno dei problemi socio-economici più seri della società moderna. La tossicodipendenza è causata da una varietà di droghe psico-attive, che spaziano dalle cosiddette droghe “leggere”, come i cannabinoidi (hashish e marijuana), a quelle più “pesanti”, come gli oppiacei (eroina). Il consumo di tali sostanze, oltre a costituire una grave minaccia per la salute di chi le assume, è anche una causa importante di criminalità e di diffusione di malattie infettive, compreso l’AIDS. Nonostante queste influenze avverse sul comportamento umano, oppioidi e cannabinoidi hanno importanti proprietà terapeutiche. I cannabinoidi hanno effetti analgesici e antiemetici mentre gli oppioidi sono i farmaci anti-dolorifici più efficaci sinora noti. Tuttavia, a causa dell'alto potenziale d’abuso, l'uso medico di tali sostanze è sottoposto a severe restrizioni nella maggior parte dei paesi. La conoscenza precisa dei meccanismi fisiologici e molecolari attraverso cui cannabinoidi e oppioidi esercitano le loro attività biologiche è di capitale importanza per poter discriminare il potenziale d’abuso e dipendenza dalle loro proprietà curative.
Sia i cannabinoidi che gli oppioidi interagiscono con membri della grande famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), rispettivamente, i recettori cannabinoidi CB1 e CB2 e i recettori oppioidi MOR (mu), DOR (delta) e KOR (kappa). Fino a non molto tempo fa, i meccanismi molecolari di riconoscimento del ligando e di>>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Roberto MAGGIO, Universita' di PISA

Obiettivo del Finanziamento

Oppioidi e cannabinoidi esercitano le loro azioni a seguito d’interazioni con specifici recettori accoppiati a G proteine (GPCR) della famiglia Gi/Go, sensibili all’inattivazione da parte della tossina della pertosse. La stimolazione di tali GPCR modifica l’attività di effettori, inibendo l’adenilil ciclasi (AC), chiudendo i canali del Ca++ voltaggio-dipendenti e aprendo quelli del K+ e attivando la cascata delle MAP chinasi. Sebbene in passato siano state acquisite molte informazioni sulle molecole che intervengono nelle vie di trasduzione del segnale, sono ancora scarse le conoscenze su come questi eventi cellulari sono correlati agli effetti analgesici e comportamentali che oppioidi e cannabinoidi esercitano acutamente. Ancor meno sono noti i meccanismi molecolari che mediano gli effetti cronici degli oppioidi, responsabili dell’insorgenza di tolleranza, dipendenza e crisi di astinenza. Quest’ultimo fenomeno è motivo di enorme sofferenza per i tossicodipendenti ed è tra le maggiori cause che impediscono d'interrompere l’abuso.
L’obbiettivo principale del progetto è quello di approfondire le conoscenze sui meccanismi coinvolti negli effetti acuti e cronici di oppioidi e cannabinoidi. Recenti osservazioni suggeriscono che i GPCR formino complessi oligomerici di massa variabile (da due a più protomeri), costituiti da recettori identici o diversi tra loro, insieme ad altre proteine trasduzionali, come canali ionici e diverse isoforme di AC. L'oligomerizzazione dei GPCR>>>

Durata

36 mesi