RICERCA ITALIANA     

Identificazione di nuovi bersagli molecolari per il fenotipo di resistenza al TRAIL nel carcinoma polmonare.

Università degli Studi di Napoli "Federico II"

Abstract

Difetti nel programma di apoptosi cellulare si riscontrano frequentemente nel cancro, nell’uomo. Quindi, l’identificazione dei principali mediatori nel “pathway” apoptotico potrà garantire lo sviluppo di farmaci mirati su bersagli selettivi.

Il TRAIL (ligando inducente l’apoptosi relato al TNF), ha da alcuni anni attirato un particolare interesse nella terapia delle neoplasie umane. Infatti, il TRAIL è in grado di indurre apoptosi solo nelle cellule trasformate e non in quelle normali. Tuttavia in alcuni casi, le cellule tumorali si mostrano resistenti al trattamento con il TRAIL. I meccanismi di questa resistenza non sono noti.


Lo scopo di questo studio è quello di identificare nuove molecole che possono modulare la resistenza al TRAIL. In particolare, prenderà in esame uno dei carcinomi più diffusi nell’uomo, il carcinoma polmonare a non piccole cellule (NSCL). Le molecole identificate attraverso diversi approcci, saranno poi testate in sistemi cellulari e nell’animale.

Attraverso l’utilizzo di due approcci complementari, lo studio si propone di isolare molecole biologicamente attive di piccoli RNA, come nuovi strumenti per inibire la resistenza al TRAIL nel carcinoma NSCLC.

Il primo approccio, basato sulla selezione combinatoriale di nuove molecole permetterà di isolare attameri di RNA, attraverso la metodologia del SELEX integrata con identificazione mediante spettrometria di massa.

Il secondo approccio>>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Gerolama CONDORELLI, Universita' degli Studi di NAPOLI ""Federico II""

Obiettivo del Finanziamento

L’induzione selettiva della morte cellulare di cellule cancerose in seguito al trattamento con chemioterapici o con citochine è l’obiettivo principale di nuove strategie terapeutiche. L’apoptosi è il principale meccanismo di morte cellulare provocato dai chemioterapici nel cancro. Le cellule tumorali però spesso attivano meccanismi antiapoptotici (aumentati livelli di inibitori delle caspasi o di proteine della famiglia Bcl-2) che determinano la resistenza alla morte cellulare indotta da farmaci. Il TRAIL (ligando correlato al TNF che induce l’apoptosi), un membro della famiglia del TNF, è un promettente agente anti-tumorale che induce l’apoptosi in diversi tipi cellulari tumorali ma raramente in cellule non tumorali attraverso l’attivazione della cascata caspasica.

Quindi, il trattamento con il TRAIL da solo o in combinazione, è in grado di ridurre od evitare gli effetti secondari indotti dai comuni chemioterapici. TRAIL induce l’apoptosi legando due recettori di membrana, TRAIL-R1(DR4) e TRAIL-R2 (DR5), inducendo il reclutamento della molecola adattrice FADD, seguito dall’attivazione della caspasi 8 nel complesso di induzione di morte cellulare (DISC).
Tuttavia, alcune cellule tumorali sono altamente resistenti al TRAIL. Quindi, anche se TRAIL rappresenta un bersaglio promettente per nuove strategie terapeutiche in molti tipi di cancro il suo uso è limitato per la frequente resistenza alla morte cellulare programmata.
In questi tumori i meccanismi>>>

Durata

36 mesi