RICERCA ITALIANA     

Ruolo delle proteasi mitocondriali nella degenerazione dei motoneuroni

Abstract

Nell’uomo, le malattie dei motoneuroni sono caratterizzate da una degenerazione selettiva dei motoneuroni spinali e bulbari e dei neuroni piramidali neocorticali: questo causa progressivamente una paralisi amiotrofica e degenerazione del tratto piramidale. Per la loro incidenza e il decorso inarrestabile e sempre fatale, queste malattie hanno un’alta priorità per la salute pubblica. A livello molecolare, i meccanismi patogenetici che portano alla morte neuronale in queste malattie sono ancora sconosciuti e le sperimentazioni cliniche di potenziali farmaci sono state inefficaci. Una di queste malattie (la più comune nell’adulto) é la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) che può essere sporadica (sSLA) o su base genetica (SLA familiare, fSLA).

La comprensione dei meccanismi di morte motoneuronale è importante per approntare strategie terapeutiche e per la prevenzione. Un punto cruciale é rappresentato dal “misfolding” intracellulare di proteine, che é seguito da alterato flusso assonale, riduzione delle connessioni sinaptiche, ridotta attività degli organelli e della vitalità cellulare.

Tra gli organelli cellulari, i mitocondri sono stati particolarmente studiati poiché alterazioni della loro morfologia e funzionalità sono presenti sia nei pazienti SLA che nei modelli cellulari e murini della malattia. La disfunzione mitocondriale può portare a una perdita irreversibile dei motoneuroni e quindi essere un importante meccanismo patogenetico>>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Lavinia CANTONI, ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI

Obiettivo del Finanziamento

Il principale obbiettivo di questo progetto é studiare il ruolo delle proteasi mitocondriali nei meccanismi di degenerazione motoneuronale in condizioni ambientali e genetiche avverse.

L'omeostasi delle proteine nei sistemi cellulari e negli organismi è governata dall'equilibrio tra sintesi e degradazione. Le proteasi intracellulari sono adibite a diverse funzioni, una delle quali é quella di eliminare proteine aberranti e danneggiate che altrimenti potrebbero disturbare le funzioni cellulari. Le proteasi fanno parte di un complesso sistema (il “sistema di controllo di qualità delle proteine”) che comprende anche “chaperons” molecolari e altri fattori. Il sistema proteolitico citosolico del proteasoma é da tempo studiato. Lo studio proposto si focalizzerà sul molto meno studiato “sistema di controllo di qualità delle proteine” dei mitocondri. E’ stato proposto che anche nei mitocondri di eucarioti ci siano dei complessi proteolitici proteasi-“chaperon” altamente omologhi a quelli operanti nei batteri. Tali proteasi solubili e di membrana includono diversi complessi proteolitici ATP-dipendenti, tutti considerati membri della superfamiglia delle proteine AAA+ (extended AAA+ protein superfamily) (per una review vedi : Gottesman S., Wickner S., Maurizi M. R. Genes Dev. 1997, 11: 815-23). Le informazioni disponibili sulla regolazione delle proteasi di mammiferi e umane, comprese Lon (l’omologo di La nei batteri), ClpXP (ClpXP e ClpAP nei batteri) e paraplegina (FtsH>>>

Durata

36 mesi