RICERCA ITALIANA     

Fattori ambientali nelle patologie di Alzheimer e Diabete di tipo 2

Università degli Studi di Catania

Abstract

Negli ultimi anni, è stato dimostrato che l'insorgere di molte malattie è legato al misfolding proteico. Queste malattie sono state dunque raggruppate insieme sotto il nome di ‘disordini conformazionali proteici’ (DCP). Questo gruppo di patologie include il morbo di Alzheimer, l'encefalopatia spongiforme trasmissibile, il morbo di Huntington, il morbo di Parkinson, il diabete di tipo 2, e più di 15 altre patologie meno note.
Molti fattori ambientali come pH, ioni metallici e stress ossidativi possono contribuire alla destabilizzazione di una molecola nativa e, presumibilmente, incrementare la percentuale degli stati misfolded. Tuttavia, nonostante i notevoli sforzi compiuti recentemente, rimane ancora oscuro il processo attraverso cui proteine solubili (o loro frammenti) di struttura primaria differente subiscono parziale unfolding ed errato refolding, fino a produrre oligomeri molto stabili e polimeri con nuove proprietà. Questo è anche il motivo principale per cui, sebbene sia stato dimostrato che alcune molecole possono contrastare l'insorgere delle malattie, non esistono farmaci in grado di curare queste patologie.
Questo progetto è finalizzato, sia ad un approfondimento del ruolo dei fattori ambientali sulla patogenesi, che alla messa a punto di nuovi composti per il trattamento delle DCP. L'analisi dei meccanismi molecolari responsabili delle patogenesi consentirà una migliore definizione dei bersagli molecolari. Il progetto si articolerà nelle seguenti>>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Enrico RIZZARELLI, Universita' degli Studi di CATANIA

Obiettivo del Finanziamento

Il non corretto folding proteico è all'origine di una grande varietà di patologie raggruppate sotto il nome di ‘disordini conformazionali proteici’ (DCP). Questo gruppo include il morbo di Alzheimer (AD), l'encefalopatia spongiforme trasmissibile, il morbo di Huntington, il morbo di Parkinson, il diabete di tipo 2, l’amiloidosi da dialisi, la sclerosi amiotrofica laterale, e più di 15 altre meno note patologie. Il punto cruciale delle DCP è un cambiamento nella struttura secondaria e/o terziaria di una proteina normale (beta amiloide, Prione, Huntingtin, Amilina, beta-2microglobulina, Cu, Zn-superossidismutasi) o di un suo frammento polipeptidico senza alterazione della struttura primaria. In ogni caso si ha una progressiva transizione da una proteina correttamente piegata a una fibrilla amiloide insolubile e ricca in foglietti beta. Una questione centrale nell'ipotesi conformazionale è l'identificazione dei fattori che inducono cambiamenti nel folding proteico. Negli ultimi anni sono stati descritti diversi fattori che svolgono tale ruolo, incluse le variazioni delle condizioni ambientali (pH, ioni metallici, stress ossidativi) e l'attività di certe proteine (metallopeptidasi, apolipoproreine E, proteina X) o l'interazione con la membrana cellulare.
L'influenza della membrana sulle modifiche della stabilità e/o sul processo di folding proteico è di particolare interesse. L'evidenza è che specifici lipidi, normalmente presenti nella membrana cellulare, possono>>>

Durata

24 mesi