RICERCA ITALIANA     

Interazioni funzionali tra l'ATPasi stimolata da nucleosomi ISWI e modificazioni covalenti della cromatina nel processo di compensazione del dosaggio in Drosofila

Abstract

Le modificazioni della cromatina che avvengono senza cambiamenti nella sequenza di DNA, costituiscono I “markers” epigenetici del nostro genoma. Specifiche combinazioni di modificazioni epigenetiche costituiscono un “codice istonico” che viene decifrato da altre proteine nucleari allo scopo di regolare processi quali la trascrizione o l’organizzazione strutturale dei cromosomi (1,2). E’ ormai chiaro che alterazioni nello spettro delle modifiche della cromatina sono alla base di svariate patologie umane (3). Malgrado l’enorme quantita’ di dati raccolti sui meccanisimi d’azione dei fattori che rimodellano le cromatina e degli enzimi che modificano gli istoni, molto poco sappiamo ancora su come queste attivita’ siano coordinate per regolare processi come l’espressione genica e la struttura della cromatina.

Ho iniziato ad interessarmi di dinamica della cromatina durante I miei studi di dottorato presso il laboratorio del Dr.Becker all’EMBL di Heidelberg (Germania), dove ho caratterizzato CHRAC, un complesso multiproteico di Drosofila che rimodella la cromatina, utilizzando l’energia di idrolisi dell’ATP per traslocare i nucleosomi e favorire la “fluidita’” della cromatina. Queste ricerche hanno contribuito alla caratterizzazione biochimica di CHRAC ed hanno rivelato alcuni dei meccanismi alla base del rimodellamento della cromatina catalizzato da ISWI (4-9).

Per complementare la mia formazione in campo biochimico, ho deciso di svolgere il periodo di>>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Davide CORONA, FONDAZIONE TELETHON

Obiettivo del Finanziamento

L’ATPasi ISWI, estremamente conservata negli eucarioti, e’ presente in diversi complessi che rimodellano la cromatina rendendola altamente dinamica. I complessi contenenti ISWI sono stati implicati nel controllo dalla trascrizione, nell’organizzazione dei cromosomi e nella replicazione del DNA (12). Tuttavia, si sa ancora poco su come ISWI venga regolata, indirizzata a svolgere questi processi biologici e sopratutto come la sua attivita’ sia integrata nel complesso network di modificazioni covalenti della cromatina.

La parziale perdita di funzione di ISWI altera drasticamente l’architettura strutturale del cromosoma X nei maschi di Drosophila, causandone l’apparente decondensazione.(16; Fig1A). Durante il mio postdottorato ho trovato che mutazioni dominanti negative in ISWI, determinano la decondensazione dei cromosomi sessuali e degli autosomi sia nel maschio che nella femmina (13, Fig1A). Questi dati suggeriscono che ISWI in vivo svolge una funzione molto generale nell’organizzare i livelli superiori di struttura della cromatina.

I difetti cromosomali osservati nei mutanti ISWI maschi indicano che qualche caratteristica del cromosoma X li rende particolarmente sensibili alla perdita parziale della funzione di ISWI. Nei maschi di Drosofila la trascrizione dei geni nel cromosoma X e’ aumentata di circa due volte rispetto alle femmine grazie ai meccanismi di compensazione del dosaggio, un processo che comporta l’acetilazione sito specifica dell’istone>>>

Durata

36 mesi