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SCHEDA FIRB
italiano - english
Unità di Ricerca
- Universita' di PISA
Dip. MORFOLOGIA UMANA E BIOLOGIA APPLICATA, PISA (PI) - I.N.M.NEUROMED,IRCCS
Dpt Patologia Molecolare, ISERNIA (IS) - Universita' degli Studi di ROMA "La Sapienza"
Dip. SCIENZE NEUROLOGICHE, ROMA (RM) - Universita' degli Studi di ROMA "La Sapienza"
Dip. FISIOLOGIA UMANA E FARMACOLOGIA, ROMA (RM) - IRCCS "C. MONDINO"
Laboratorio di Neurochimica Funzionale, PAVIA (PV) - Universita' degli Studi di ROMA "Tor Vergata"
Dip. NEUROSCIENZE, ROMA (RM) - ISTITUTO NEUROLOGICO MEDITERRANEO NEUROMED
Neurobiologia e neurofarmacologia, ISERNIA (IS)
FIRB simili:
- 1 - Modelli di dipendenza: correlati molecolari e funzionali.
- 2 - Meccanismi di vulnerabilita' neuronale: identificazione di nuovi target biologici per lo sviluppo di terapie innovative
- 3 - SVILUPPO ED APPLICAZIONE DI TECNOLOGIE ALTAMENTE INNOVATIVE ED EFFICIENTI PER LA SINTESI DI NUOVE MOLECOLE CON DIMOSTRAZIONE DELLA LORO ATTIVITA' BIOLOGICA SU PROTEINE DI MEMBRANA IMPLICATE NEL DANNO CEREBRALE.
- 4 - Sviluppo di molecole innovative in grado di curare malattie neurodegenerative e neuroinfiammatorie.
- 5 - Riconoscimento molecolare e funzionalità cellulare
- 6 - Plasticità sinaptica e riparazione del danno cerebrale
- 7 - Interazioni funzionali tra proteine delle sinapsi: fisiopatologia e potenziali indicazioni terapeutiche
- 8 - Sviluppo di Tecnologie Avanzate per lo Studio della Proteomica Differenziale del Segnale (Segnalo-Proteomica)
- 9 - Modelli transgenici per malattie ad eziologia complessa
- 10 - Geni murini, fenotipi e malattie umane - MousePHD
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze biologiche
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- ORGANIC CHEMISTRY (such compounds as the oxides, sulfides, or oxysulfides of carbon, cyanogen, phosgene, hydrocyanic acid or salts thereof C01; products obtained from layered base-exchange silicates by ion-exchange with organic compounds such as ammonium, phosphonium or sulfonium compounds or by intercalation of organic compounds C01B33/44; macromolecular compounds C08; dyes C09; fermentation products C12; fermentation or enzyme-using processes to synthesise a desired chemical compound or composition or to separate optical isomers from a racemic mixture C12P; production of organic compounds by electrolysis or electrophoresis C25B3/00, C25B7/00)
- PEPTIDES (peptides in foodstuffs A23; obtaining protein compositions for foodstuffs, working-up proteins for foodstuffs A23J; preparations for medicinal purposes A61K; peptides containing beta-lactam rings C07D; cyclic dipeptides not having in their molecule any other peptide link than those which form their ring, e.g. piperazine-2,5-diones, C07D; ergot alkaloids of the cyclic peptide type C07D519/02; macromolecular compounds having statistically distributed amino acid units in their molecules, i.e. when the preparation does not provide for a specific; but for a random sequence of the amino acid units, homopolyamides and block copolyamides derived from amino acids C08G69/00; macromolecular products derived from proteins C08H1/00; preparation of glue or gelatine C09H; single cell proteins, enzymes C12N; genetic engineering processes for obtaining peptides C12N15/00; compositions for measuring or testing processes involving enzymes C12Q; investigation or analysis of biological material G01N33/00)
- ORGANIC CHEMISTRY (such compounds as the oxides, sulfides, or oxysulfides of carbon, cyanogen, phosgene, hydrocyanic acid or salts thereof C01; products obtained from layered base-exchange silicates by ion-exchange with organic compounds such as ammonium, phosphonium or sulfonium compounds or by intercalation of organic compounds C01B33/44; macromolecular compounds C08; dyes C09; fermentation products C12; fermentation or enzyme-using processes to synthesise a desired chemical compound or composition or to separate optical isomers from a racemic mixture C12P; production of organic compounds by electrolysis or electrophoresis C25B3/00, C25B7/00)
- HUMAN NECESSITIES
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
Classificazione geografica
- Regione: Toscana
Bibliografia
Alvord, E.C. Jr.; Forno, L.S. Pathology. In: Koller, W.C., ed. Handbook of Parkinson's disease, 2nd edit. New York: Marcel Dekker; 1992: 255-284Baumgarten, H. G.; Zimmermann, B. Cellular and subcellular targets of neurotoxins: the concept of selective vulnerability. In: Herken, H.; Hucho, F., eds. Selective Neurotoxicity. Berlin: Springer-Verlag; 1992:1-27.
Beal, M. F. Does impairment of energy metabolism result in excitotoxic neuronal death in neurodegenerative illnesses? Ann. Neurol. 31:119-130; 1992.
Carboni, S.; Melis, F.; Pani, L.; Hadgiconstantinou, M.; Rossetti, Z. Non-competitive NMDA receptor antagonist MK-801 prevents the massive release of glutamate and aspartate from rat striatum induced by MPP+. Neurosci. Lett. 117:129-133; 1990.
Carlsson, M.; Carlsson, A. Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia-Implications for schizophrenia and Parkinson's disease. Trends Neurosci. 13:272-277; 1990.
Cha, J. H.; Dure, L. S. I. V.; Sakurai, S. Y.; Penney, J. B.; Young, A. B. 2,4,5, trihydroxyphenylalanine (6-hydroxy-DOPA) displaces (3H) AMPA binding in rat striatum. Neurosci. Lett. 132:55-58; 1991.
Chiueh, C. C.; Huang, S. J. MPP+ enhances potassium-evoked striatal dopamine release through a omega-conotoxin-insensitive, tetrodotoxin- and nimodipine-sensitive calcium-dependent mechanism. Ann. N.Y. Acad. Sci. 635:393-396; 1991.
Choi, D. W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron. 1:623-634; 1988.
Cotman, C. W.; Monaghan, D. T.; Ottersen, O. P.; Storm-Mathisen, J. Anatomical organization of excitatory amino acid receptors and their pathways. Trends Neurosci. 10:273-280; 1987.
Fahn, S.; Cohen, G. The oxidant stress hypothesis in Parkinson's disease: Evidence supporting it. Ann. Neurol. 32:804-812; 1992.
Fonnum, F. Glutamate: a neurotransmitter in the mammalian brain. J. Neurochem. 42:1-11; 1984.
Fornai, F.; Vaglini, F.; Maggio, R.; Bonuccelli, U.; Corsini, G. U. Excitatory amino acids and MPTP toxicity. Adv. Neurol. 69:167-176; 1996.
Kass, I. S.; Lipton, P. Mechanisms involved in irreversible anoxic damage to the in vitro rat hippocampal slice. J. Physiol. 332:459-472; 1982.
Lafon-Cazal, M.; Pietri, S.; Culcasi, M.; Bockaert, J. NMDA-dependent superoxide production and neurotoxicity. Nature. 364:535-537; 1993.
Lange, K. W.; Loschmann, P. A.; Sofic, E.; Burg, M.; Horowski, R.; Kalveram, K. T.; Wachtel, H.; Riederer, P. The competitive NMDA antagonist CPP protects substantia nigra neurons from MPTP-induced degeneration in primates. Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 348:586-592; 1993.
Marshall, J. F.; O'Dell, S. J.; Weihmuller, F. B. Dopamine-glutamate interactions in methamphetamine-induced neurotoxicity. J. Neural Transm. (Gen. Sec.) 91:241-254; 1993.
Mereu, G.; Costa, E.; Armstrong, D. M.; Vicini, S. Glutamate receptors subtypes mediate excitatory synaptic currents of dopamine neurons in midbrain slices. J Neurosci. 11:1359-1366; 1991.
Montastruc, J. L.; Rascol, O.; Senard, J. M.; Rascol, A. A pilot study of N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 55:630-631; 1992.
Nash, J. F.; Yamamoto, B. K. Methamphetamine neurotoxicity and striatal glutamate release: comparison to 3,4-methylenedioxymethamphetamine. Brain Res. 581:237-243; 1992.
Nicholls, D.; Atwell, D. The release and uptake of excitatory amino acids. Trends Pharmacol. Sci. 11:462-468; 1990.
O'Dell, S. J.; Weihmuller, F. B.; Marshall, J. F. Multiple methamphetamine injections induce marked increases in extracellular striatal dopamine which correlate with subsequent neurotoxicity. Brain Res. 564:256-260; 1991.
O'Dell, S. J.; Weihmuller, F. B.; Marshall, J. F. MK-801 prevents methamphetamine-induced striatal dopamine damage and reduces extracellular dopamine overflow. In: Neurotoxins and neurodegenerative disease Ann. N.Y. Acad. Sci. 648:317-319; 1992.
Olney, J. W.; de Gubareff, T. Glutamate neurotoxicity and Huntington's chorea. Nature. 271:557-559; 1978.
Olney, J. W. Excitotoxic mechanisms of neurotoxicity. In: Spencer P. S.; Shaumberg, H. H. eds. Experimental and Clinical Neurotoxicology. Baltimore: Williams and Wilkins; 1980:272-294.
Olney, J. W. Excitotoxic amino acids and neuropsychiatric disorders. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 30:47-71; 1990.
Olney, J. W.; Zorumsky, C. F.; Stewart, G. R.; Price, M. T.; Wang, G.; Labruyere, J. Excitotoxicity of l-DOPA and 6-OH-DOPA: implications for Parkinson's and Huntington's disease. Exp. Neurol. 108:269-272; 1990.
Ossowska, K. The role of excitatory amino acids in experimental models of Parkinson's disease. J. Neural. Transm. (P-D Sect). 8:39-71; 1994 .
Overton, P.; Clark, D. N-methyl-D-aspartate increases the excitability of nigrostriatal dopamine terminals. Eut. J. Pharmacol. 201:117-120; 1991.
Piallat, B.; Bernazzouz, A.; Bressand, K.; Vercueil, L.; Benabid, A. L. Subthalamic nucleus lesion in rats prevents dopaminergic nigral neuron degeneration after striatal 6-OHDA injection. Soc. Neurosci. Abs. 230:5; 1995.
Rollema, H.; Damsma, G.; Horn, A. S.; De Vries, J. B.; Westerink, B. H. Brain dialysis in conscious rats reveals an instantaneous massive release of striatal dopamine in response to MPP+. Eur. J. PHarmacol. 126:345-346; 1986.
Rothman, S. M. Synaptic release of excitatory amino acid neurotransmitter mediates anoxic neuronal death. J. Neurosci. 4:1884-1891; 1984.
Sachs, C.; Jonsson, G. Mechanism of action of 6-hydroxydopamine. Biochem. Pharmacol. 24:1-8; 1975.
Sloviter, R. S. "Epileptic" brain damage in rats induced by sustained elctrical stimulation of the perforant path. I Acute electrophysiological and light microscopic studies. Brain Res. Bull. 10:675-697; 1983.
Sloviter, R. S.; Sollas, A. L.; Dean, E.; Dichter, M. A. Immunocytochemical localization of 65 and 67kDa glutamic acid decarboxylase (GAD) and GABA-like immunoreactivities in the rat hippocampal formation; GAD 67 and GABA are present in normal dentate granule cells and are rapidly induced by afferent stimulation, kainic acid or pilocarpine. Soc. Neurosci. Abs. 771:2; 1995.
Sonsalla, P. K.; Nicklas, W. J.; Heikkila, R. E. Role for excitatory amino acids in metamphetamine-induced nigrostriatal dopaminergic toxicity. Science. 243:398-400; 1989.
Sonsalla, P. K.; Nicklas, W. J. MPTP and animal models of Parkinson's disease. In Koller, W. C., ed. Handbook of Parkinson's disease. 2nd ed. New York: Marcel Dekker; 1992:319-340.
Sonsalla, P. K.; Riordan, D. E.; Heikkila, R. E. Competitive and non-competitive antagonists at N-methyl-D-aspartate receptors protect against methamphetamine-induced dopaminergic damage in mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256:506-512; 1991.
Sonsalla, P. K.; Giovanni, A.; Sieber, B.-A.; Delle Donne, K.; Manzino, L. Characteristics of dopaminergic neurotoxicity produced by MPTP and methamphetamine. In: Neurotoxins and neurodegenerative disease Ann. NY Acad. Sci. 648:229-238; 1992.
Storey, E.; Hyman, B. T.; Jenkins, B.; Brouillet, E.; Miller, J. M.; Rosen, B. R.; Beal, M. F. 1-methyl-4-phenylpyridinium produces excitotoxic lesion in rat striatum as a result of impairment of oxidative metabolism. J. Neurochem. 58:1975-1978; 1992.
Tanner, C. M. Epidemiological clues to the cause of Parkinson's disease. In: Fahn, S.; Marsden, C. D. eds. Movement Disorders, vol. 3. Oxford: Butterworth-Heinemann; 1994:124-146.
Taylor, J. R.; Elsworth, J. D.; Roth, R. H.; Sladek, J. R.; Redmond, D. E. Behavioral effects of MPTP administration in the Vervet monkey: a primate model of Parkinson's disease. In: Woodruff, M. L.; Nonneman, A. J., eds. Toxin-induced models of neurological disorders New York: Plenum Press; 1994:139-174.
Turski, L.; Bressler, K.; Rettig, K. J.; Loshmann, P. A.; Wachtel, H. Protection of substantia nigra from MPP+ neurotoxicity by N-methyl-D-aspartate antagonists. Nature 349:414-418; 1991.
Parole Chiave
glutammato; Malattia di Parkinson; recettori metabotropi; neurodegenerazione; disturbi del movimentoI recettori metabotropi per il glutammato come target terapeutico nella neurodegenerazione associata ai disturbi del movimento
Università di PisaAbstract
L'insieme delle Unità di Ricerca effettuerà uno studio coordinato, volto ad analizzare (dagli aspetti molecolari a quelli comportamentali, fino alla programmazione di nuove terapie) il ruolo dei recettori metabotropi nelle malattie neurodegenerative caratterizzate da disturbi del movimento.Il coinvolgimento dell'acido glutammico nella genesi, nella progressione e nei sintomi delle malattie neurologiche degenerative e nel danno neuronale indotto da sostanze d'abuso è ormai ben stabilito da molteplici linee di ricerca. Rimane tuttavia impraticabile una terapia basata su farmaci che agiscano direttamente sui recettori ionotropi (NMDA, AMPA, kainato) perchè intrinsecamente tossici e associati a effetti collaterali inaccettabili. Di potenziale interesse terapeutico sono invece i recettori metabotropi, classificabili in vari sottotipi, che modulano la trasmissione eccitatoria.
Nel presente progetto, verrà valutato il ruolo di tali recettori (SR Nicoletti) in vari modelli di neurodegenerazione.
Il danno neurologico verrà valutato a livello biochimico, morfologico e comportamentale, in animali da laboratorio soggetti a trattamento con agonisti o antagonisti specifici dei recettori metabotropi, o in animali carenti (knock out) o con alterazioni (transgenici) per i geni codificanti gli stessi recettori.
Come modelli animali di malattie neurodegenerative saranno considerati quelli relativi all'impiego di neurotossine MPTP (SR 1), derivati anfetaminici>>>
Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
FRANCESCO FORNAI, Universita' di PISAObiettivo del Finanziamento
Obiettivo generale di questa proposta progettuale è quello di poter valutare l'importanza dei recettori metabotropi per l'acido glutammico nella modulazione dell'attività e della patolgia del sistema motorio extrapiramidale (gangli della base)in relazione alle malattie neurodegenerative.Obiettivo specifico è quello di poter stabilire il ruolo dei recettori metabotropi per l'acido glutammico nell'insorgenza, nella progressione e nella terapia delle malattie neurodegenerative caratterizzate da disturbi del movimento, in particolare della Malattia di Parkinson.
1) Il primo obiettivo consisterà nel valutare gli effetti della stimolazione/blocco dei recettori metabotropi attraverso l'impiego di farmaci agonisti/antagonisti per questi recettori. In tale fase verrà valutata la variazione nella espressione fisiologica degli stessi recettori (SR Nicoletti), la variazione biochimica in specifiche aree del sistema motorio (SR Battaglia), le alterazioni del metabolismo energetico (SR Orzi) la modulazione elettrofisiologica svolta da questi recettori nelle stesse aree (SR Mercuri) associata alle modificazioni del signaling intracellulare (SR De Blasi). Verrà inoltre valutato il peso relativo di diverse aree motorie nel modulare gli effetti indotti da ligandi metabotropi (SR Blandini).
2) Il secondo obiettivo della proposta progettuale consisterà nel produrre lesioni specifiche utilizzando neurotossine (MPTP) o sostanze d'abuso anfetamino-simili in grado di ledere>>>



