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SCHEDA FIRB

italiano - english
Unità di Ricerca
  • Universita' degli Studi di MILANO
    Ist. Chimica organica, MILANO (MI)
  • Universita' degli Studi di MILANO
    Dip. CHIMICA ORGANICA E INDUSTRIALE, MILANO (MI)
  • Universita' degli Studi di MILANO
    Dip. SCIENZE MOLECOLARI AGROALIMENTARI, MILANO (MI)
  • Universita' degli Studi di MILANO
    Dip. SCIENZE MOLECOLARI AGROALIMENTARI, MILANO (MI)
  • Universita' degli Studi di PAVIA
    Dip. CHIMICA ORGANICA, PAVIA (PV)
  • ISTITUTO NAZIONALE PER LO STUDIO E LA CURA DEI TUMORI
    Dipartimento Oncologia Sperimentale, MILANO (MI)
  • CNR ROMA
    altro, MILANO (MI)
FIRB simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
Topoisomerasi; preniltrasferasi; sintesi organica; prodotti naturali; antitumorali; aterosclerosi

Disegno e sintesi di composti per l'inibizione di enzimi coinvolti in meccanismi specifici di controllo della proliferazione delle cellule tumorali.

Università degli Studi di Milano
Abstract
Il presente progetto si propone di individuare nuovi composti potenzialmente in grado di interferire con la proliferazione cellulare incontrollata che è un fattore caratterizzante diverse patologie, in particolare tumori e aterosclerosi. I bersagli farmacologici sono rappresentati da 1) le topoisomerasi I e II 2) le preniltrasferasi, cioè farnesiltrasferasi e geranilgeraniltrasferasi. Le topoisomerasi I e II sono presenti nelle cellule degli eucarioti e si differenziano nel meccanismo di taglio del DNA. L'attività di molti farmaci antitumorali si esplica proprio attraverso una inibizione delle topo I e/o II, ma il numero e le classi di tali farmaci sono ancora relativamente pochi, il che fa pensare esistano ragionevoli possibilità di individuare nuove molecole attive su questi enzimi. Le topoisomerasi si sono anche dimostrate in grado di interferire con i processi di proliferazione delle cellule muscolari lisce vasali. E' evidente, quindi, il possibile coinvolgimento nel processo aterosclerotico e l'importanza anche dal punto di vista cardiovascolare di questo target farmacologico. Per quanto riguarda le preniltrasferasi (Ftasi e GGtasi I e II) il loro ruolo nel processo proliferativo è ben noto. Date queste premesse appare evidente l'interesse di studiare l'effetto antitumorale dei nuovi composti, ma anche quello sinergico degli inibitori delle topo I e II e delle prenitrasferasi che verranno individuati, sfruttando il diverso meccanismo con cui le due classi di inibitori>>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
DONATO POCAR, Universita' degli Studi di MILANO
Obiettivo del Finanziamento
La ricerca che si intende sviluppare ha come obiettivi:
-la progettazione di nuovi inibitori della proliferazione cellulare incontrollata, con particolare riferimento a inibitori agenti sulle topoisomerasi e sulle preniltrasferasi
-l' individuazione di nuovi inibitori dei suddetti targets da fonti naturali
-la sintesi, sulla base della progettazione, delle nuove strutture individuate
-la determinazione delle interazioni con il DNA di prototipi di inibitori delle topoisomerasi
-lo screening dei nuovi inibitori come agenti antitumorali
-lo studio del meccanismo di azione e dell'attività antitumorale in vivo dei composti che risultassero più attivi
- lo screening dei nuovi composti come inibitori delle preniltrasferasi
-lo studio del sinergismo degli inibitori delle preniltrasferasi e di quelli delle topoisomerasi in associazione sull'effetto antiproliferativo.
Nella progettazione delle varie strutture ci si avvarrà del supporto di tecniche di modellistica molecolare sia per chiarire le modalità di interazione del substrato con gli specifici recettori sia per individuare molecole con maggiore attività. Di recente si è ottenuta sia la struttura ai raggi X del complesso DNA-topoisomerasi I sia la struttura dell'enzima farnesiltrasferasi. Su tali proteine sono già stati realizzati studi di docking, sia con substrati naturali sia con vari inibitori noti, al fine di evidenziare le diverse possibilità di interazione che>>>

Durata
36 mesi