Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »FIRB - Fondo per gli Investimenti della Ricerca di Base »scheda FIRB
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

SCHEDA FIRB

italiano - english
Unità di Ricerca
  • Universita' "CAMPUS BIO-MEDICO" Roma
    Dip. RICERCHE BIOMEDICHE, ROMA (RM)
  • Universita' Cattolica del Sacro Cuore
    , TORINO (TO)
  • Universita' degli Studi di ROMA "Tor Vergata"
    Dip. MEDICINA SPERIMENTALE E SCIENZE BIOCHIMICHE, ROMA (RM)
  • Universita' degli Studi di VERONA
    Dip. SCIENZE NEUROLOGICHE E DELLA VISIONE, VERONA (VR)
FIRB simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
Akaaboune, M., Hantai, D., Smirnova, I., Lachkar, S., Kapsimali, M., Verdiere-Sahuque, M., & Festoff, B.W. (1998) J. Comp. Neurol.397, 572-579.

Baranes, D., Lederfein, D., Huang, Y., Chen, M., Bailey, C.H., & Kandel, E. (1998) Neuron 21, 813-825.

Bravin M., Morando L., Vercelli A., Rossi F., & Strata P. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 1704-1709.

Caviness, V.A., Crandall, J.E., & Edwards, M.E. (1998) In: Cerebral Cortex, Vol. 7, ed. A. Peters, E.G. Jones, pp. 59-89, New York: Plenum.

Daniel H., Levenes C. &Crepel F. (1998) Cellular mechenisms of cerebellar LTD. Trends Neurosci. 21: 401-407.

D‘Arcangelo, G., Miao, G.G., Chen, S., Soares, H.D., Morgan, J.I., & Curran, T. (1995) Nature 374, 719-723.

D’Arcangelo, G., Homayouni, R., Keshvara, L., Rice, D.S., Sheldon, M., & Curran, T. (1999) Neuron 24, 471-479.

Dulabon, L., Olson, E.C., Taglienti, M.G., Eisenhuth, S., McGrath, B., Walsh, C.A., Kreidberg, J.A., & Anton, E.S. (2000) Neuron 27, 33-44.

Festoff B.W., Rao J.S. & Hantai D. (1991) J. Cell. Physiol. 147, 76-86.

Guidotti A, Pesold C and Costa E (2000) Neurochem. Res. 25:1207-1218.

Heegaard CW, Simonsen AC, Oka K, Kjoller L, Christensen A, Madsen B, Ellgaard L, Chan L, Andreasen PA. (1995) J Biol Chem 270:20855-61.

Hiesberger, T., Trommsdorff, M., Howell, B.W., Goffinet, A., Mumby, M.C., Cooper, J.A., & Herz, J. (1999) Neuron 24, 481-499.

Hong SE, Shugart YY, Huang DT, Al Shahwan S, Grant PE, Hourihane JOB et al. (2000) Nature Genet 26:93-96.

Ichise T, Kano M, Hashimoto K, Yanagihara D, Nakao K, Shigemoto R, Katsuki M, & Aiba A. (2000) Science. 288:1832-5.
Kakizawa S, Yamasaki M, Watanabe M, Kano M. (2000) J. Neurosci. 20:4954-61.

Kano M, Hashimoto K, Kurihara H, Watanabe M, Inoue Y, Aiba A, & Tonegawa S. (1997) Neuron. 1997 1871-9.

Liu, Y., Fields, R.D., Festoff, B.W. & Nelson, P.G. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 10300-10304.

Mariani J, Benoit P, Hoang MD, Thomson MA, & Delhaye-Bouchaud N. (1990) Brain Res. Dev. Brain Res. 57:63-70.

Mariani J. (1982) J. Neurobiol. 13:119-26.

Nakagami Y, Abe K, Nishiyama N, Matsuki N. (2000) J Neurosci 20:2003-10.

Persico A.M., D’Agruma L., Maiorano N., Totaro A., Militerni R., Bravaccio C., Wassink T.H., et al. (2001) Reelin gene alleles and haplotypes as a factor predisposing to autistic disorder. Mol. Psych. 6:150-159.

Pesold C, Impagnatiello F, Pisu MG, Uzunov DP, Costa E, Guidotti A, Caruncho HJ. (1998) Proc Natl Acad Sci U S A 95:3221-6.

Quattrocchi, C.C., Wannenes, F., Persico, A.M., Ciafré, S.A., D’Arcangelo G., Farace, M.G. & Keller F. (2001) J. Biol. Chem., in press.

Rice, D.S. & Curran, T. (2001) Annu. Rev. Neurosci. 24, 1005-1039.

Richardson, J.A., & Herz, J. (1999) Cell 97, 689-701.

Rodriguez MA, Pesold C, Liu WS, Kriho V, Guidotti A, Pappas GD and Costa E (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97:3550-3555.

Schiffmann SN, Bernier B, Goffinet AM. (1997) Eur J Neurosci 9:1055-71.

Seeds, N.W., Basham, M.E., & Haffke, S.P. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96, 14118-14123.

Sheldon M, Rice DS, D'Arcangelo G, Yoneshima H, Nakajima K, Mikoshiba K, Howell BW, Cooper JA, Goldowitz D, Curran T. (1997) Nature 389:730-3.

Trommsdorff, M., Gotthardt, M., Hiesberger, T., Shelton, J., Stockinger, W., Nimpf, J., Hammer, R.E., Richardson, J.A., & Herz, J. (1999) Cell 97, 689-701.

Whyatt, R.M. & Barr D.B. (2001) Environ. Health Persp. 109:417-420.
Parole Chiave
Autismo; Reeler; Knock-in; Cervelletto; Giunzione neuromuscolare; Mutagenesi sito-diretta

Reelin: meccanismo di azione e funzione nello sviluppo e plasticità del sistema nervoso. Nuove prospettive per la prevenzione e terapia del disturbo autistico.

Università "Campus BioMedico" - Roma
Abstract
Il disturbo autistico è una patologia psichiatrica caratterizzata da alterazioni gravi nell'ambito del linguaggio, della comunicazione sociale e del comportamento. L'autismo è frutto di una complessa interazione tra fattori genetici ed ambientali. L'U.R. 1 ha recentemente dimostrato che un polimorfismo del gene di reelin, consistente in un numero variabile di di triplette GGC ripetute nel 5'UTR, è associato ad aumentato rischio per il disturbo autistico. Reelin è una proteina secreta nella matrice extracellulare che svolge un ruolo fondamentale per lo sviluppo di strutture laminari del SNC (corteccia cerebrale e cerebellare, ippocampo) e di alcuni nuclei anatomici del tronco dell'encefalo, come dimostrato da mutazioni spontanee nel topo (mutazioni reeler). Nei mutanti reeler si osserva una imponente disorganizzazione delle strutture laminari del SNC (corteccia cerebrale e cerebellare). Durante la corticogenesi, reelin è secreta dalla cellule di Cajal-Retzius, situate nella zona marginale. Reelin agisce come inibitore della migrazione neuronale, inducendo il distacco dei neuroni dalla glia radiale, al termine della loro migrazione dallo strato germinativo subependimale alla piastra corticale. L'azione di reelin è bloccata dall'anticorpo monoclonale CR-50 diretto contro la porzione N-terminale della proteina. Reelin continua ad essere espressa da alcuni tipi di neuroni nel sistema nervoso adulto, quali interneuroni GABAergici degli strati superficiali della corteccia cerebrale>>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
FLAVIO KELLER, Universita' "CAMPUS BIO-MEDICO" Roma
Obiettivo del Finanziamento
Il disturbo austico (DA) è un disturbo pervasivo dello sviluppo caratterizzato da alterazioni del linguaggio, della comunicazione e dell'interazione sociale. Si tratta di un disturbo di origine multifattoriale, dove interagiscono sia fattori genetici (geni predisponenti) che fattori ambientali. Un terzo elemento cruciale di questa interazione complessa è lo stadio di sviluppo del sistema nervoso. Evidenza convergente suggerisce che periodi critici per l'eventuale successiva insorgenza del DA sono la corticogenesi e la sinaptogenesi. Infatti, studi anatomici e funzionali dimostrano alterazioni a livello corticale (particolarmente della corteccia prefrontale) e sottocorticale (cervelletto, nuclei del tronco dell'encefalo) nel DA. Lavori recenti suggeriscono che la diminuita espressione del gene di reelin (RELN), durante lo sviluppo del sistema nervoso, causata dalla presenza di un elevato numero di triplette GGC nella regione 5'-non tradotta dell'mRNA di reelin, possa costituire un fattore di rischio per il DA [Persico et al., 2001]. L'obiettivo del nostro progetto è studiare i meccanismi molecolari attraverso i quali la proteina reelin esplica la sua funzione, sia durante la corticogenesi che durante la sinaptogenesi. L'obiettivo a lungo termine è quello di confermare il ruolo di reelin nella patogenesi del DA, e di sviluppare nuove strategie terapeutiche o preventive, almeno per quei pazienti nei quali reelin agisce come fattore di rischio. Recentemente, due dei gruppi di. L'obiettivo del nostro progetto è studiare i meccanismi molecolari attraverso i quali la proteina reelin esplica la sua funzione, sia durante la corticogenesi che durante la sinaptogenesi. L'obiettivo a lungo termine è quello di confermare il ruolo di reelin nella patogenesi del DA, e di sviluppare nuove strategie terapeutiche o preventive, almeno per quei pazienti nei quali reelin agisce come fattore di rischio. Recentemente, due dei gruppi diIl disturbo austico (DA) è un disturbo pervasivo dello sviluppo caratterizzato da alterazioni del linguaggio, della comunicazione e dell'interazione sociale. Si tratta di un disturbo di origine multifattoriale, dove interagiscono sia fattori genetici (geni predisponenti) che fattori ambientali. Un terzo elemento cruciale di questa interazione complessa è lo stadio di sviluppo del sistema nervoso. Evidenza convergente suggerisce che periodi critici per l'eventuale successiva insorgenza del DA sono la corticogenesi e la sinaptogenesi. Infatti, studi anatomici e funzionali dimostrano alterazioni a livello corticale (particolarmente della corteccia prefrontale) e sottocorticale (cervelletto, nuclei del tronco dell'encefalo) nel DA. Lavori recenti suggeriscono che la diminuita espressione del gene di reelin (RELN), durante lo sviluppo del sistema nervoso, causata dalla presenza di un elevato numero di triplette GGC nella regione 5'-non tradotta dell'mRNA di reelin, possa costituire un fattore di rischio per il DA [Persico et al., 2001]. L'obiettivo del nostro progetto è studiare i meccanismi molecolari attraverso i quali la proteina reelin esplica la sua funzione, sia durante la corticogenesi che durante la sinaptogenesi. L'obiettivo a lungo termine è quello di confermare il ruolo di reelin nella patogenesi del DA, e di sviluppare nuove strategie terapeutiche o preventive, almeno per quei pazienti nei quali reelin agisce come fattore di rischio. Recentemente, due dei gruppi di ricerca coinvolti nel presente progetto hanno scoperto che reelin è una serin-proteasi, che agisce tramite degradazione di fibronectina e laminina, [Quattrocchi et al., 2001], proteine della matrice extracellulare note per svolgere un ruolo importante nella migrazione cellulare, nella sinaptogenesi e nella plasticità sinaptica. Un primo obiettivo del progetto è dimostrare che l'attività enzimatica di reelin è di fondamentale importanza per la sua funzione. A questo scopo prevediamo di mutagenizzare reelin per mezzo di mutagenesi sito-diretta e di valutare la funzione della proteina mutata nell'adesione di cellule HEK 293T ad un substrato di fibronectina. Inoltre prevediamo di utilizzare un saggio in vitro, basato sull'attivazione della via di segnale di reelin in cellule che esprimono il recettore di reelin VLDL-R e la proteina intracellulare Dab1. Un secondo obiettivo è quello di definire gli aminoacidi che contribuiscono al sito catalitico (in primo luogo il residuo di serina), per mezzo di marcatura con organofosfati seguita da spettrometria di massa. Un terzo obiettivo è creare un topo reeler knock-in che esprima reelin priva di attività enzimatica, e di studiarne il fenotipo. Un quarto obiettivo è quello di valutare se organofosfati quali quelli utilizzati come pesticidi domestici ed in agricoltura possano inibire l'attività enzimatica di reelin. Un quinto obiettivo è quello di studiare la funzione di reelin nella sinaptogenesi e nella plasticità sinaptica in due modelli classici: la sinaptogenesi nel cervelletto (sinapsi tra cellule di Purkinje e fibre parallele/fibre rampicanti) e la sinaptogenesi nella giunzione neuromuscolare. L'ipotesi di partenza è che reelin abbia una azione destabilizzante sulle sinapsi, necessaria per la rimozione di sinapsi in sovrannumero e per la formazione di nuovi contatti nel contesto della plsticità nel sistema nervoso adulto.
E' prevedibile che il presente progetto porti ad interessanti sviluppi futuri, non solo per quanto riguarda le basi neurobiologiche del DA, ma anche in vista di nuove strategie terapeutiche e di prevenzione. Infatti, il topo transgenico generato nell'ambito del presente progetto potrebbe rivelarsi un interessante modello per il DA e per altre patologie neurologiche e psichiatriche nelle quali reelin sia coinvolta. L'importanza di una terapia preventiva precoce, prima della manifestazione clinica della malattia, è un fatto che viene costantemente sottolineato nella letteratura sul DA. La presenza di bassi livelli di espressione di reelin determinati dal genotipo, in concomitanza con l'assunzione di organofosfati dall'ambiente, potrebbe portare ad una diminuzione dell'attività della proteina al di sotto di un livello critico, con conseguenti alterazioni della corticogenesi e della sinaptogenesi. Ciò potrebbe quindi rendere necessaria l'eliminazione degli organofosfati dall'ambiente di soggetti con genotipo a rischio. Infine, sia le sequenze catalitiche che il topo reeler knock-in potrebbero venire sfruttati per mezzo di brevetti. Il nostro progetto rientra quindi nel progetto-obiettivo 2 del FIRB: "Basi molecolari dei meccanismi patogenetici delle malattie neurologiche, neurodegenerative e psichiatriche".]>>>

Durata
36 mesi