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SCHEDA FIRB
italiano - english
Unità di Ricerca
- Universita' degli Studi di TORINO
Dip. NEUROSCIENZE, TORINO (TO) - Scuola Normale Superiore di PISA
Dip. CLASSE DI SCIENZE, PISA (PI) - Universita' degli Studi di ROMA "Tor Vergata"
Dip. NEUROSCIENZE, ROMA (RM) - Universita' degli Studi di FIRENZE
Dip. CHIMICA ORGANICA, FIRENZE (FI) - Istituto superiore di sanita' (ISS)
, ROMA (RM)
FIRB simili:
- 1 - Reelin: meccanismo di azione e funzione nello sviluppo e plasticità del sistema nervoso. Nuove prospettive per la prevenzione e terapia del disturbo autistico.
- 2 - Meccanismi di regolazione dello sviluppo del sistema nervoso e del differenziamento neurale (PRONEURO)
- 3 - Interazioni funzionali tra proteine delle sinapsi: fisiopatologia e potenziali indicazioni terapeutiche
- 4 - Approcci combinati di terapia genica nel trattamento del glioblastoma
- 5 - BILANCIO OSPITE-TUMORE NELLA TERAPIA MEDICA DELLE NEOPLASIE: RUOLO DI NF-kB
- 6 - Meccanismi di trasduzione del segnale e funzione sinaptica: sviluppo di modelli molecolari, cellulari ed animali
- 7 - Riconoscimento molecolare e funzionalità cellulare
- 8 - Il sistema di trasduzione del segnale Ca2+: dalle molecole alle funzioni
- 9 - Molecole innovative ad attività antiflogistica ed antitumorale prodotte con metodologie chimiche avanzate
- 10 - Meccanismi molecolari della morte cellulare e loro implicazione in patologia umana
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze biologiche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- HUMAN NECESSITIES
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
Classificazione geografica
- Regione: Piemonte
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Parole Chiave
plasticità; reinnervazione; rigenerazione; glia; fattori trofici; riparazionePlasticità sinaptica e riparazione del danno cerebrale
Università degli Studi di TorinoAbstract
Disturbi nello sviluppo, abnormi influenze ambientali e danni acquisiti dopo la maturazione possono indurre malattie del SNC con alterazioni che possono portare a morte neuronale, come nel morbo di Alzheimer, e/o a lesioni dell'assone, come nei pazienti paraplegici. Questi eventi patologici causano modificazioni adattative nelle strutture di proiezione che sono risparmiate dal processo patologico, finalizzate a compensare la deprivazione di fondamentali afferenze sinaptiche. Tali cambiamenti plastici post-lesionali coinvolgono molti processi cellulari e molecolari che sono strettamente legati alla plasticità sinaptica alla base dei processi di apprendimento e memoria. L'obiettivo generale del progetto è di comprendere gli eventi molecolari e cellulari che hanno luogo nel SNC dopo lesione di specifiche proiezioni neuronali. Ci proponiamo di identificare possibili trattamenti in grado di promuovere modificazioni adattative negli assoni danneggiati e nelle sinapsi al fine di favorire un efficace recupero dopo il danno neuronale. Utilizzeremo tre diversi modelli sperimentali di lesione cerebrale e di denervazione nel cervelletto, nei gangli della base e nel sistema visivo: 1) la lesione subtotale dell'oliva inferiore per deprivare le cellule di Purkinje dalle afferenze provenienti dalle fibre rampicanti 2) la lesione irreversibile della sostanza nera per eliminare le afferenze dopaminergiche ai neuroni del nucleo striato 3) la parziale denervazione del collicolo superiore dalle>>>Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
PIER GIORGIO STRATA, Universita' degli Studi di TORINOObiettivo del Finanziamento
Il sistema nervoso centrale (SNC) è l'organo con le minori capacità riparative dell'intero organismo dei mammiferi. Le lesioni a carico di neuroni o di nervi centrali non sono mai seguite da processi che portano alla sostituzione del tessuto danneggiato e spesso la lesione scatena un ulteriore processo degenerativo secondario. Inoltre, i neuroni superstiti solitamente non sono in grado di modificare le proprie connessioni in modo di sostituirsi funzionalmente alle cellule perse. In ultima analisi le speranze di ottenere un recupero funzionale dopo trauma o neurodegenerazione sono molto scarse. Il clinico ha pochissime reali possibilità di intervento terapeutico, e questa impotenza riflette la scarsa comprensione che abbiamo dei meccanismi coinvolti nei processi neurodegenerativi e di rigenerazione.L'assenza di ricrescita e rimodellamento dei circuiti neuronali dopo il trauma è una caratteristica propria dei mammiferi adulti, mentre nel SNC immaturo la situazione è molto diversa. Infatti durante lo sviluppo del sistema nervoso gli assoni crescono, raggiungono i bersagli appropriati, si formano le corrette connessioni ed emergono le proprietà funzionali proprie del sistema nervoso adulto. Queste capacità di crescita, formazione delle connessioni e loro maturazione sono presenti solo in minima parte nell' adulto, ma se riuscissimo a trovare le chiavi molecolari che controllano i meccanismi di plasticità forse avremmo a disposizione un mezzo per "risvegliare" porzionii), che possibili target dell'azione delle vie intracellulari (fosforilazione di recettori per il glutammato o di canali ionici, etc.). L'obiettivo di questi esperimenti è produrre una mappa delle molecole coinvolte nella risposta acuta al trauma, con l'idea che ognuna di queste può essere un potenziale target per la manipolazione farmacologica.
3) Trattamenti per potenziare la risposta plastica dei neuroni.
Utilizzeremo i modelli sviluppati nel primo obiettivo per applicare sostanze o trattamenti che possano aumentare la plasticità dopo lesione agendo direttamente sui neuroni. Inizialmente le prime molecole testate saranno le neurotrofine che hanno azioni dirette sulla sopravvivenza neuronale e sul controllo dello sprouting. Dalla conoscenza dettagliata dei recettori ad alta affinità per le neurotrofine (TrkA, B e C) saranno sviluppate molecole di basso peso molecolare in grado di legarsi ai recettori e di mimare quindi gli effetti dei ligandi endogeni. Queste molecole di sintesi possono essere costruite in modo da avere importanti vantaggi rispetto ai ligandi naturali. Per esempio potrebbero passare la barriera ematoencefalica oppure avere migliore diffusibilità delle neurotrofine. Queste molecole saranno testate nei modelli di lesione e plasticità sviluppati dalle unità del progetto. Altre indicazioni per trattamenti farmacologici ci potranno giungere dallo studio dei pathway di trasduzione intracellulare. Moduleremo le vie molecolari sia in senso negativo (con l'utilizzazione di bloccanti farmacologici selettivi) o positivo e valutare poi gli effetti anatomo-funzionali sulla risposta plastica nei vari modelli.
4) Trattamenti per ridurre l'azione inibitoria della componente extra-neuronale.
Sono due le ragioni per cui la componente non neuronale gioca un ruolo fondamentale nell'influenzare i processi plastici: a) astrociti ed olidendrociti sono i principali determinanti del substrato su cui crescono i neuriti; b) la microglia attivata media la reazione immunitaria al trauma
esercitando effetti su neuroni ed astrociti tramite interazioni dirette o per via di fattori solubili.
a)La matrice extracellulare del SNC adulto esercita un potente effetto inibitorio sulla rigenerazione assonale, ed in generale sullo sprouting e allungamento dei neuriti. Due molecole ben caratterizzate sono NOGO e i proteoglicani della famiglia dei coindroitinsolfati (CSPG). NOGO è espresso principalmente dagli oligodendrociti, ed è uno dei principali responsabili per l'azione inibitoria della mielina centrale. I proteoglicani sono prodotti dagli astrociti e sono spinti nella matrice extracellulare dove, come NOGO, esercitano una potente azione inibitoria. Abbiamo a disposizione due efficaci strumenti per prevenire l'azione di queste molecole: un anticorpo anti NOGO (IN1) e il trattamento con un enzima (la coindrotinasi) che degrada i CSPG. Applicheremo questi trattamenti nei modelli di lesione in vivo ed in vitro e valuteremo gli effetti sulla risposta plastica.
b) Le cellule microgliali sono importanti effettori nella infiammazione del tessuto nervoso e della risposta immunitaria. In risposta a insulti acuti (trauma, ischemia o infezione) le cellule microgliali proliferano, migrano al sito di lesione e mostrano un repertorio di modifiche reattive che includono la sintesi di molecole pro-infiammatorie e citotossiche che si ritiene possano amplificare e sostenere la risposta infiammatoria. L' attivazione microgliale deve essere strettamente controllata, siccome una reazione eccessivamente vigorosa è nociva per le cellule circostanti. L' attivazione microgliale può essere limitata da molecole immuno-regolatorie (tra le quali TGF-b , prostaglandine E2 e J2) e questo controllo può favorire la risoluzione dell'evento traumatico. In base a studi recenti l' attivazione da parte del neurone apoptotico di un recettore sensibile alla fosfatidilserina presente sulla microglia, indurrebbe in quest'ultima l' acquisizione di un fenotipo anti-infiammatorio (immuno-depressivo). In ultima analisi, il ruolo dell'attivazione microgliale dopo trauma e nelle degenerazioni non è compreso appieno, e non è ancora chiaro se la microglia attivata contribuisca alla patogenesi o invece giochi un ruolo riparativo. Probabilmente l'esatta azione della microglia dipende criticamente dal suo particolare stato di attivazione, e questo a sua volta dall'interazione con le altre cellule presenti. Modelli sperimentali di insulto saranno utilizzati per comprendere meglio il ruolo della microglia nel ripristino della funzionalità del tessuto nervoso, sia per quanto riguarda la funzionalità neuronale e sinaptica che la sopravvivenza ed il differenziamento oligodendrocitario.]>>>
