RICERCA ITALIANA     

Aromi e fragranze

Politecnico di Milano

Abstract

Viene proposto un programma di sintesi attraverso metodi catalitici delle forme enantiomeriche di un numero rilevante di sostanze appartenenti a classi strutturali differenti, ma accumunate dal fatto di essere usate nella pratica come aromi e fragranze. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Claudio FUGANTI Politecnico di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Nell'ambito della chimica fine, l'industria degli aromi e delle fragranze è seconda come fatturato a quella farmaceutica, ma non è a questa inferiore quanto a scientificità. Infatti, i due settori sono complementari, come dimostrato dal fatto che la Givaudan, primo produttore mondiale di materie prime per profumeria, è stata, prima di diventare una ‘public company', una divisione della Roche. Analogamente, i giganti BASF e Bayer possedevano FDO e Haarmann & Reimer. Paradossalmente, nell'Università italiana ci sono valenti attività di ricerca nell'ambito della sintesi farmaceutica, mentre rari sono i ricercatori che si occupano delle sostanze che hanno un'utilizzazione pratica a causa del loro odore. Per i motivi ora citati e per quelli che saranno espressi in seguito, si chiede venga rinnovato il finanziamento del piano COFIN dal titolo ‘Aromi e fragranze' che coinvolge cinque unità, ciascuna delle quali specializzata in settori particolari della sintesi asimmetrica catalitica, che intendono applicare le metodologie in cui sono particolarmente versate, alla sintesi di singoli enantiomeri di sostanze di uso pratico nell'industria dei prodotti odorosi.
Come è stato verificato per quasi tutti i prodotti biologicamente attivi chirali esaminati, anche per aromi e fragranze vale la circostanza secondo cui un solo enantiomero è olfattivamente attivo [1]. L'attuale prevalente impiego in formulazione di prodotti racemi è conseguenza del fatto che molte delle sintesi pratiche ora usate risalgono al periodo in cui il problema della chiralità in biologia non era ancora emerso nella sua importanza. Inoltre, è, in generale, difficile ottenere singoli enantiomeri di aromi e fragranze. Infatti, il metodo classico più economico della risoluzione ottica è per lo più inapplicabile data la natura apolare e poco funzionalizzata della maggior parte dei prodotti di interesse. Prevalgono in questo campo chetoni, aldeidi, esteri, alcooli, acetali ed eteri di basso peso molecolare. Il problema dell'ottenimento dei singoli enantiomeri di potenti odoranti è in evoluzione, perché l'attitudine delle autorità tutorie nei confronti dell'uso di prodotti racemi come aromi e fragranze sta mutando. Infatti, si attribuisce anche all'uso smodato di prodotti chimici in profumeria funzionale e in aromatizzazione alimentare l'insorgere della Multiple Chemical Sensitivity (MCS), patologia in aumento. Indipendentemente da ciò, è certo bene evitare l'esposizione del corpo umano a prodotti chimici inutili, quali sono gli enantiomeri non odorosi di aromi e fragranze. Inoltre, molti odorizzanti funzionali (es.: in polveri per lavabiancheria) sono usati in massa come miscela racema di diastereoisomeri [2,3], sebbene sia noto che un solo enantiomero di molti di questi è attivo. Non solo, fragranze sintetiche persistono inalterate nell'ambiente e, ormai entrate nel ciclo alimentare, sono rinvenute nel latte materno [4]. Infine, in alcuni casi è stato osservato, abbastanza paradossalmente, che alcuni pesci (tinca e carpa) biodegradano di un odorante chirale solo la forma enantiomerica olfattivamente attiva [5]. L'industria degli aromi e delle fragranze prevede che in futuro sarà modificato il modo di trasmettere il messaggio odoroso. Si dovrà ridurre la quantità di ‘chemicals' che vengono a contatto con il corpo umano, principalmente attraverso l'impiego di odoranti molto più potenti degli attuali. L' obiettivo viene anche raggiunto con l'impiego, al posto del racemo, dell'enantiomero odoroso delle singole materie prime. Di fatto, la ricerca avanzata delle grandi imprese industriali del settore è dedita alla identificazione degli enantiomeri attivi di potenti odoranti chirali e alla loro sintesi efficiente, ricorrendo quasi sempre a metodi catalitici. Questa azione permetterà all'uomo di continuare a fruire di alimenti aromatizzati e di prodotti per la cura personale profumati, entrando a contatto con una minore quantità di composti chimici estranei, che, per di più, una volta scaricati nell'ambiente risultano biodegradabili.
Pertanto, sembra opportuno che, a livello nazionale, si mantenga attivo un programma di ricerca nell'ambito di aromi e fragranze, specializzato nella preparazione di singoli enantiomeri di sostanze odorose industrialmente utili. In questo modo si accrescono le conoscenze di base in quest'area industriale sofisticata e profittevole e contemporaneamente si dà modo di verificare il significato generale delle tecniche di sintesi asimmetrica sviluppate dalle singole unità attraverso l'applicazione ad obiettivi pratici. Il programma è di rilevanza scientifica, etica, ecologica, didattica ed economica. Le industrie nazionali del settore (ca.100 fra piccole e medio-piccole) si limitano, con materie prime di sintesi acquistate ed estratti naturali, a produrre formulati. Queste preparazioni spesso sul mercato non competono, come qualità, con quelle della concorrenza straniera delle multinazionali svizzere, tedesche, americane e olandesi, che usano, con vantaggio, potenti odoranti chiave sintetizzati solo per uso captivo [6]. Le industrie italiane trarranno beneficio dagli studi del programma che renderanno disponibili giovani laureati specificamente preparati nel settore.

1. E. Brenna, C.Fuganti, S. Serra, Tetrahedron:Asymmetry, 14, 1-42 (2003)
2. G. Frater et al., Helv, Chim. Acta 1999, 84, 1656
3. C. Fehr, Chirality in Industry, A. N. Collins et al Eds., John Wiley & Sons, 1997, p 335
4. J. Lambeth in Taste & Aromas, G. A. Bell and A. J. Watson Eds. ; Blackwell Science, Oxford, 1999, p 92
5. P. Kraft and G. Frater, Chirality 2001, 13, 388
6. A. M. Rouhi C&EN 1999, oct, 25, p 38 <<<

Risultati parziali attesi

Ci si attende che in questa fase siano stati preparati tutti i substrati da trasformare in singoli enantiomeri, con i metodi indicati. Inoltre, devono essere state iniziate le prove di trasformazione che portano al prodotto desiderato di quei substrati di più facile sintesi. Inoltre, devono essere disponibili tutti i metodi analitici (GC e/o HPLC chirale) per intermedi e prodotti finali. La sintesi dei prodotti racemi lungo la via proposta deve inoltre essere stata verificata per tutti i prodottiCi si attende che si sia potuto completate le sintesi programmate, ottenendo i prodotti desiderati con elevata purezza enantiomerica e chimica, nonché con rese elevate. Inoltre, nei casi in cui la via programmata fosse risultata inadeguata, sarà stata organizzata una variazione di metodologia e/o substrato in maniera da raggiungere egualmente l'obiettivo previsto. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Per molti anni, la sintesi di fragranze e aromi si è sviluppata di concerto con gli studi estrattivi da fonti naturali di odoranti e con i relativi studi strutturali, della cui esattezza la riproduzione sintetica era la conferma. L'evoluzione di questo primo approccio è stata la messa a punto di sintesi pratiche di molti prodotti da poter usare nelle formulazioni aromatiche, in sostituzione di quelli naturali estrattivi non accessibili in quantità [1]. La ricerca sintetica nell'area delle fragranze ha permesso di individuare numerosi nuovi prodotti, che spesso richiamano strutturalmente potenti prodotti naturali, ora applicati industrialmente su scala massiccia [2] La sintesi dei singoli enantiomeri di sostanze odorose è stata spesso realizzata nel contesto di studi di relazione struttura-odore [3]. Recentemente, l' interesse industriale per la sintesi dei singoli enantiomeri di odoranti naturali e sintetici si è accentuato. Infatti, anche in quest'area di prodotti biologicamente attivi viene correntemente applicato il ‘chiral switch', che spesso permette sia di accedere a prodotti di nuove proprietà odorose che a eludere protezioni brevettuali. La letteratura rilevante sulla sintesi di singoli enantiomeri di odoranti comprende [4,5,6]. Ad esempio, alfa-damascone e Tonalide (odorante muschiato di sintesi - 3.000 ton/anno) sono accessibili nella forma enantiomerica olfattivamente attiva attraverso metodi catalitici basati sulla protonazione enantioselettiva di enolati. Studi recenti della Firmenich [7] riguardano l'ottenimento degli enantiomeri del Vulcanolide, il più potente odorante muschiato finora noto, strutturalmente correlato al Tonalide, di cui uno solo possiede attività odorosa. Analogamente, grande sforzo viene dedicato all'ottenimento dell'enantiomero 3R del cis-diidrojasmonato di metile, in cui risiede la quasi totalità del potere odorante del prodotto commerciale (Hedione, prodotto racemo in cui largamente prevale l'isomero trans) [8 and references therein]. In questo caso, successo sembrano avere idrogenazioni catalizzate da metalli di transizione e leganti fosfinici, formalmente rappresentanti evoluzioni del catalizzatore di Noyori in uso alla Takasago per la produzione di mentolo naturale (migliaia di ton/anno) e prodotti strutturalmente correlati.
Prima dell'attivazione dei COFIN 2000 e 2002 ‘aromi e fragranze' la ricerca italiana su questo argomento era stata modesta. L'unico gruppo attivo da anni nell'area è quello del coordinatore, che da oltre venti anni si è specializzato in questa area delle sostanze naturali. Infatti, nella fase iniziale del suo interesse ha preparato attraverso l'impiego di piccoli sintoni otticamente attivi prodotti per via microbiologica un numero rilevante delle forme enantiomeriche di ferormoni di insetti, quando pareva che l'uso di queste sostanze di comunicazione potesse avere una importanza pratica nella lotta agli insetti nocivi. Successivamente, ha affrontato tematiche nell'area della biogenerazione di aromi e ha sviluppato metodologie isotopiche utili per differenziare molecole aromatiche chimicamente identiche, ma aventi origine differente. Successivamente, alle ricerche sopra menzionate ha affiancato e via via potenziato gli studi tendenti ad ottenere i singoli enantiomeri di potenti odoranti chirali, usando, nelle fase qualificante della sintesi, metodologie enzimatiche di attivazione chirale. Da quando sono divenuti attivi i COFIN, sono state realizzate ricerche significative: la rilevanza degli studi fatti può essere riconosciuta anche dal fatto che, su invito dell'Editore, è stata pubblicata su Tetrahedron: Asymmetry [9], una esauriente review sul riconoscimento enantioselettivo di odoranti chirali. Infatti, grazie alla collaborazione con Givaudan, di tutti i prodotti sintetizzati viene ottenuta una descrizione olfattiva, così da fornire cruciali informazioni sulla relazione odore-composizione enantiomerica.
Ora, in occasione del COFIN 2004, quattro gruppi di fama scientifica internazionale continuano, assieme al gruppo del Politecnico di Milano, che funge da coordinatore, ricerche nell'ambito della sintesi catalitica di singoli enantiomeri di odoranti chirali.
Gli studi sintetici proposti riguardano importanti odoranti appartenenti a classi strutturali differenti da ottenere come singoli enantiomeri con l' applicazione delle metodologie sintetiche (catalitiche) sviluppate autonomamente dai singoli gruppi,la cui utilità è stata ampiamente dimostrata con i risultati ottenuti nel quadriennio finanziato, risultati in parte pubblicati su qualificate riviste che si occupano di chiralità e altri in corso di stampa.
L'approvazione del presente programma permetterà di continuare l'opera già intrapresa, ulteriormente indirizzando verso applicazioni ad obiettivi sintetici specifici le conoscenze metodologiche sulla sintesi asimmetrica catalitica sviluppate dai gruppi universitari partecipanti in anni di studi. Fra i risultati utili attesi ci saranno il progresso della chimica organica accademica italiana verso la sintesi organica e l' acquisizione e la diffusione di cultura scientifica e tecnica nella chimica degli aromi e delle fragranze, con attesa ricaduta industriale. <<<