RICERCA ITALIANA     

ETEROCICLI NON AROMATICI IN PROCESSI STEREOCONTROLLATI

Università degli Studi di Pavia

Abstract

Il programma, generato dall’idea di riunire in un cluster di Unità una significativa parte dei gruppi di ricerca che in Italia operano nel campo della chimica degli eterocicli non aromatici, sviluppato nell’ambito di due programmi biennali finanziati dal titolo "Eterocicli non aromatici in processi stereocontrollati", porta qui a completamento alcune tematiche originali che nel quadriennio sono diventate argomenti di punta della ricerca contemporanea. L’osservazione che i progetti coordinati delle sei Unità hanno prodotto nel quadriennio in modo estremamente proficuo, dimostra che questi argomenti meritano ancora ricerche nei settori concernenti: lo sviluppo di vie sintetiche stereocontrollate ad alcuni sintoni eterociclici non aromatici; la messa a punto di nuovi catalizzatori chirali basati su un legante eterociclico e la loro applicazione a processi con elevato tranfer di chiralità; il perfezionamento di metodologie non-convenzionali nella progettazione di processi a basso impatto ambientale.
Il primo tema riguarda la progettazione di processi stereocontrollati che coinvolgono eterocicli non aromatici. La selezione degli obiettivi, focalizzata su eterocicli tri- e penta-atomici, tiene conto del loro uso come sintoni, capitalizzando gli stereocentri nel processo di trasformazione. Nel campo degli anelli triatomici verrà sviluppata la sintesi e l’apertura stereospecifica di aziridine ed epossidi allilici. Gli eterociclici cationici del selenio saranno utilizzati come sintoni di eterocicli ossigenati, anche integrando queste metodologie con processi più eco-compatibili. La sintesi stereocontrollata di N,O-nucleosidi in forma enantiopura prevede varianti che coinvolgono sostituzioni in catena laterale, strutture a ridotta rigidità conformazionale e derivati fosfonati. Lo schema sintetico privilegerà metodiche basate sulla cicloaddizione 1,3-dipolare di nitroni o nitrilossidi. Eterocicli tiazolidinici saranno la base per sintetizzare amminoacidi non naturali contenenti lo scheletro della serina, mentre derivati a struttura azabiciclo[2.2.1]eptenica e [3.2.1]ottanica saranno i sintoni per nucleosidi, per amminoacidi a scheletro rigido 2,4-diamminobutirrico e per nuove solfonilossaziridine chirali.
Il secondo tema è centrato sullo sviluppo di specifici catalizzatori derivati da leganti eterociclici otticamente attivi. La preparazione di nuove Pybox ottenute da amminoli chirali di costo contenuto e di larga disponibilità, consentirà la conveniente sintesi di derivati con gli anelli ossazolinici disostituiti. I complessi di questi leganti con lantanidi saranno i catalizzatori in reazioni di Diels-Alder, 1,3-dipolari, e di Mukaiyama- Michael. Diversi eterocicli insaturi a piccolo e medio anello di natura prochirale o racemica saranno i possibili substrati di reazioni enantioselettive con reagenti di Grignard, organozinco e organoalluminio, in presenza di catalizzatori chirali derivati da fosforamiditi e nuovi fosfiti chirali.
Il terzo tema riguarda l’uso di metodologie alternative non-convenzionali per incrementare la reattività in processi a basso impatto ambientale. Le ricerche sulle reazioni in fase acquosa saranno volte all’ottimizzazione della tiolisi con acidi di Lewis e di Brønsted, anche supportati. Verrà inoltre studiata l’apertura nucleofila di epossidi chirali con picolilammina per la preparazione di potenziali liquidi ionici chirali. Infine, verrà studiata la cicloaddizione di Diels-Alder di cumarine in assenza di solvente impiegando triflati metallici. Reazioni sotto condizioni di alta pressione consentiranno la sintesi di elicenofani contenenti nella subunità elicoidale anelli pentatomici di tipo eterociclico o carbociclico e di metallo-elicenofani. Non secondarie in tale campo sono le ricerche sulle reazioni stereoselettive condotte in fase solida mirate all’ottenimento di Pybox e di derivati tiadiazolici supportati. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Giovanni DESIMONI Università degli Studi di PAVIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obiettivo del programma di ricerca coordinato delle sei Unità è la messa a punto di processi stereocontrollati in cui sono coinvolti eterocicli non aromatici caratterizzati dalla presenza di uno o più centri chirali.
Questo programma è il naturale proseguimento dei progetti con lo stesso titolo "Eterocicli non-aromatici in processi stereocontrollati", presentati nel 2000 e 2002 dalle sei Unità che concorrono all’attuale progetto, ed allora finanziati.
Esso si colloca in una delle aree più attuali e di maggior sviluppo della chimica organica, in quanto la sintesi stereocontrollata di eterocicli chirali consente di avere a disposizione sia potenziali sintoni flessibili per sintesi di molecole di elevato carattere innovativo, sia strumenti di avanguardia per l’assemblaggio di catalizzatori chirali per reazioni enantioselettive.
Il raggiungimento di questi obiettivi non è l’unico scopo di questo programma. Esso si propone anche di mettere a punto metodologie di sintesi, che coinvolgono derivati eterociclici non aromatici, caratterizzate da basso impatto ambientale, sia agendo sul mezzo di reazione mediante l’uso di solventi "environmentally friendly" (o addirittura sviluppando processi di ampio interesse condotti in assenza totale di solvente), sia attraverso lo sviluppo di condizioni (come la fase solida) che minimizzano il rilascio di rifiuti all’ambiente, sia attraverso la messa a punto di processi catalitici che, nell’ottica dell’applicazione del più esteso concetto di "atom economy", sfruttano il fattore moltiplicativo basato sul fattore moltiplicativo di chiralità legato al ciclo catalitico.

Le aree di intervento sono quindi riconducibili a tre tematiche principali:
a) sintesi stereocontrollate di eterocicli non aromatici che, per la loro rilevanza, assumono un ruolo chiave nella sintesi organica contemporanea e loro utilizzo come sintoni in reazioni stereocontrollate;
b) messa a punto di nuovi processi catalizzatori chirali, strutturati in un legante eterociclico otticamente attivo ed un centro cationico inorganico coordinante, per l’ottimizzazione della catalisi di reazioni caratterizzate da elevato transfer di chiralità;
c) progettazione di sintesi di derivati eterociclici tramite metodologie non convenzionali che realizzano processi a basso impatto ambientale;

Il campo molto vasto della chimica degli eterocicli, in parte ristretto dalla scelta di operare su sistemi non aromatici, è stato reso ancora più selettivo focalizzando una parte importante delle ricerche sugli anelli triatomici sia neutri (ossirani, aziridine) che cationici (seleniranio) e sugli anelli penta-atomici non aromatici a scheletro furanico, 1,2- ed 1,3-ossazolico. L’uso di questi eterocicli come sintoni dovrebbe consentire il raggiungimento degli obiettivi prefissati nel campo dei prodotti di apertura stereocontrollata degli epossidi, dei nucleosidi naturali e modificati, degli amminoacidi conformazionalmente rigidi.
La messa a punto di catalizzatori chirali per processi enantioselettivi è l’obiettivo delle ricerche centrate sulla sintesi di leganti sia bidentati che tridentati a struttura bis(ossazolinica) per la costruzione di strutture supramolecolari caratterizzate da un centro coordinante cationico, e sull’uso dei complessi rameici chirali di fosforoamiditi e fosfiti chirali non racemici derivati dal Binol o dal Taddol.
Tra le metodiche innovative di cui esistono competenze specifiche nell’ambito del progetto è opportuno menzionare l’uso di alte pressioni, di mezzi di reazione non convenzionali quali il mezzo acquoso, e le sintesi in fase solida. Grazie quindi alla omogeneità del disegno ed alla complementarietà di competenze, metodiche, e contributi, si ritiene possibile ottenere una sinergia vantaggiosa per il raggiungimento degli obiettivi. <<<

Risultati parziali attesi

Con l’esperienza estremamente positiva dei precedenti programmi, sebbene il programma venga sviluppato in un’unica fase, risultati parziali saranno sicuramente raggiungibili nello svolgimento delle ricerche programmate. Questi riguarderanno l’incremento delle conoscenze teoriche dei processi e la messa a punto sperimentale degli stessi. In particolare, i punti qualificanti sono tre:
- realizzazione di vie sintetiche stereocontrollate di eterocicli non aromatici, anche attraverso processi innovativi non convenzionali, e loro successiva elaborazione;
- sviluppo dell’utilizzo di eterocicli non aromatici come sintoni in reazioni stereocontrollate;
- messa a punto di nuovi catalizzatori chirali per processi sintetici enantioselettivi in cui gli eterocicli non aromatici rappresentano spesso sia lo strumento operativo che l’obiettivo sintetico finale.
Il raggiungimento di risultati parziali in itinere, fissando una scadenza annuale per un bilancio intermedio, sarà documentato da pubblicazioni e/o comunicazioni scientifiche che certamente cominceranno ad apparire ben prima della chiusura del progetto.
Ciò del resto si è puntualmente verificato nei precedenti programmi di ricerca, focalizzati su una base avente matrice culturale (eterocicli non-aromatici in processi stereocontrollati) uguale a questo, cui concorrevano le stesse sei Unità partecipanti al presente programma. Nel precedente programma (anni 2002-2004, tuttora attivo) erano indicati come criteri di verificabilità per la valutazione globale delle ricerche ed il placement nel contesto internazionale del gruppo di Unità di ricerca afferenti al progetto, anche nei suoi stadi intermedi, il numero di lavori scientifici pubblicati e l’indice di impatto della rivista su cui appare il lavoro.
Nella relazione annuale presentata nel 2003 si rendicontavano i risultati ottenuti in itinere dalle sei Unità afferenti al programma:
- Pubblicazioni stampate su riviste internazionali, n. 49
- Indice di impatto totale delle riviste su cui sono apparse le pubblicazioni, 139.2
- Indice di impatto medio per pubblicazione, 2.96.
E’ facile affermare che i risultati descritti nei quarantanove lavori prodotti non sarebbero stati pubblicati su riviste internazionali con indice di impatto medio di 2.96 se non fossero risultati fortemente innovativi rispetto allo stato dell’arte nel campo. Per apprezzare il valore di un indice di impatto medio per pubblicazione pari a 2.96, si può notate come l’ISI (Institute for Scientific Information), nell’ISI Journal of Citation Reports, alla categoria "Organic Chemistry" riporta 53 riviste e tra queste solo 7, pari al 13.2%, hanno un i.f. superiore a 2.96, e alla categoria "Multidisciplinary Chemistry" riporta 119 riviste e tra queste solo 15, pari al 12.6%, hanno un i.f. superiore a 2.96.
Non si hanno quindi dubbi che i risultati parziali attesi, dopo il primo anno del nuovo programma, saranno di un tenore senz’altro paragonabile a quelli sopra documentati. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La possibilità di presentare un programma di ricerca basato sui processi stereocontrollati che coinvolgono eterocicli non aromatici nasce da due semplici considerazioni: in Italia esistono diversi gruppi di ricerca che operano a livello internazionale sull’argomento e la comunità scientifica internazionale considera questo settore strategico per la ricerca. Se ciò ha semplificato, ormai alcuni anni or sono, la nascita di un cluster di Unità sufficentemente omogeneo e dotato di massa critica comunque adeguata a promuovere utili sinergie, dall’altro rende inevitabile il confronto con la ricerca scientifica internazionale contemporanea.
Verrà quindi di seguito presentato in modo conciso lo stato dell’arte, facendo riferimento agli aspetti più recenti delle ricerche oggetto del presente programma, ed illustrando in modo adeguato i contributi a tale campo delle Unità afferenti a questo progetto.
Come riportato nel programma di ricerca, i temi del progetto sono i seguenti:
a) lo sviluppo di sintesi stereocontrollate di derivati eterociclici non aromatici, il controllo stereoselettivo della loro reattività ed il loro possibile utilizzo come sintoni per targets di rilevante interesse;
b) la messa a punto di nuovi catalizzatori strutturati in un legante eterociclico otticamente attivo ed un centro cationico inorganico coordinante e la loro applicazione a processi caratterizzati da elevato tranfer di chiralità;
c) il perfezionamento di metodologie a basso impatto ambientale per la progettazione di processi di sintesi di derivati eterociclici.
Gli anelli eterociclici su cui si focalizzerà il primo tema di ricerca delle Unità sono in particolare quelli triatomici e penta-atomici, ciò sopratutto in vista del successivo loro uso come sintoni.
Gli anelli eterociclici triatomici studiati sono di tipo neutro (ossirani, aziridine) o cationico (seleniranio).
La formazione stereoselettiva di nuovi legami carbonio-carbonio per mezzo della catalisi asimmetrica può essere sviluppata per addizione enantioselettiva di reagenti organometallici a sistemi eterociclici insaturi a piccolo anello, come gli epossidi allilici, le aziridine alliliche e alcuni sistemi ossabiciclici (1-3). Con tali nuovi metodologie, basate sull’utilizzo di reagenti di dialchilzinco e di complessi rameici con leganti fosforamiditici chirali quali catalizzatori in fase omogenea, è stato possibile ottenere efficaci reazioni di desimmetrizzazione enantioselettiva di substrati ossiranici simmetrici (4-7) con formazione regio- e stereoselettiva di nuovi alcooli bis-allilici.
La risoluzione cinetica di tipo regiodivergente mediante catalizzatori chirali permette di ottenere da ossiranici allilici in forma racema due prodotti regioisomeri (un alcool allilico ed un alcool omoallilico) entrambi con elevati gradi di purezza ottica (8,9).
I vinil ossirani beta derivati dal D-glucale sono substrati estremamente efficace per la sintesi di O- (10) e C-glicosidi (11). Infatti la loro reazione con O-nucleofili quali gli alcooli, e C-nucleofili quali i litio alchili, conduce all'ottenimento di soli prodotti derivanti da una reazione di addizione coniugata, in direzione beta, a dare corrispondenti O- e C-glicosidi in modo completamente 1,4-regio- e beta-stereoselettivo. Oligomeri a relativamente basso numero di unità, ottenibili da epossidi, sono dotati di buon livello inibitorio nei confronti di proteasi. (12,13)
Interessante è il recente uso di ciclodestrine naturali o modificate come modelli di enzimi nelle sintesi stereospecifiche, (14,15) in quanto la cavità chirale moderatamente polare, è in grado di ospitare la parte idrofobica di molecole organiche di piccola o media dimensione. Questo tipo di interazione, in particolare nelle ammino-ciclodestrine, può cambiare la reattività del substrato, in alcuni casi provocando un aumento, in altri casi una diminuzione della velocità di reazione.(16,17)
Una eccellente via sintetica stereoselettiva di anelli eterociclici non aromatici, quali tetraidrofurani, tetraidropirani, gamma- e delta-lattoni, (18-22) utilizza reagenti di organoselenio (23)attraverso la formazione intermedia di ioni seleniranio quali sintoni stereoselettivi di 1,3-dioli anti. In tale ambito, particolare attenzione merita la sintesi stereocontrollata di delta-lattoni-alfa,beta-insaturi 6-sostituiti in quanto tale sistema eterociclico è presente in molecole dotate di interessanti proprietà comela fostriecina (24), la callistatina.(25)
Per gli eterocicli penta-atomici azotati non-aromatici, la principale via di sintesi è la cicloaddizione 1,3-dipolare, (26) soprattutto nella sua più recente versione asimmetrica (27).
Le varie Unità del progetto hanno comprovate competenze nelle diverse problematiche inerenti reattività e selettività delle cicloaddizioni 1,3-dipolari che interessano i settori di seguito riportati.
a) Aspetti sintetici delle reazioni di cicloaddizione sia intermolecolare di azidi, diazoalcani, nitrilossidi e nitroni (28-31), che intramolecolare (32), una variante che consente la sintesi di derivati della pirrolizidina e dell’indolizidina (33,34).
b) Reazioni diastereoselettive sia con nitroni che con dipolarofili chirali. Questa via, nella seconda opzione condotta anche in presenza di diversi acidi di Lewis, (35) ha consentito la sintesi di isossazolidine enantiopure. La successiva elaborazione di N,O-eterocicli pentatomici ottenuti per cicloaddizione 1,3-dipolare di nitroni e nitrilossidi ad opportuni dipolarofili, ha permesso la loro conversione in molecole di interesse biologico e naturale (36). Il chimismo di N,O-eterocicli pentatomici a struttura isossazolidinica è stato esteso alla sintesi di N,O-nucleosidi (37) e 2’-ammino-2,3’-dideossinucleosidi (38), particolarmente interessanti da quando la ricerca ha individuato in alcuni modelli di N,O-nucleosidi una nuova classe di potenziali agenti antivirali, inibitori del virus HIV. Sia l'uso di ausiliari chirali che l'introduzione di uno stereocentro sul carbonio in alfa rispetto alla funzionalità nitronica o sull'atomo di azoto hanno aperto un valido percorso per la sintesi di 4'-aza-analoghi di 2',3'-dideossitimidina e fluorouridina in forma enantiomericamente pura (37,39). Tale metodologia è stata estesa alla sintesi enantioselettiva di 3’idrossimetil-N,O-nucleosidi (40,41), e prove preliminari condotte in vitro sul (3’R’,5’S)3-idrossimetil--5-fluoro-1-isossazolidin-5-il-1H-pirimidin-2,4-dione hanno mostrato che questo composto presenta una elevata attività nei confronti del virus HTLV1, bloccando la sua replicazione con una dose inferiore a 5mM, risultando così di essere più attivo dell’AZT.
Un approccio complementare dagli addotti isossazolinici della cicloaddizione 1,3-dipolare di nitril ossidi agli N-acil-ossazanorborneni, agevolmente ottenibili dalle cicloaddizioni di etero Diels-Alder di nitroso-carbonili al ciclopentadiene,(42,43) dà con ottime rese gli amminoli biciclici che sono stati utilizzati quali sintoni per la preparazione di nucleosidi carbociclici contenenti l’anello isossazolinico fuso al sistema ciclopentanico. La sintesi di nucleosidi purinici e pirimidinici è stata realizzata per costruzione lineare delle eterobasi.(44)
Una originale strategia sfrutta il binomio formato dagli eterocicli non aromatici e dagli amminoacidi sviluppando in differenti direzioni la sintesi di amminoacidi non naturali mediante l'uso di eterocicli non aromatici e la sintesi di questi ultimi sfruttando il messaggio di chiralità di amminoacidi naturali o non naturali.
Tra le varie possibilità sono particolarmente attraenti le sintesi di amminoacidi conformazionalmente rigidi nei quali sia incluso lo scheletro della serina, e gli amminoacidi che sono mimetici dell' acido alfa,gamma-diamminobutirrico e dell'acido gamma-amminobutirrico, quest’ultimo importante neurotrasmettitore che ha una struttura flessibile in grado di adottare varie conformazioni che gli consentono di adattarsi alla struttura dei diversi sottotipi recettoriali. La progettazione di molecole in cui la catena flessibile del GABA stesso viene sostituita da strutture conformazionalmente rigide ha un elevato interesse poiché può condurre alla scoperta di molecole selettive nei confronti dei diversi sottotipi recettoriali.(45) E’ quindi interessante proseguire gli studi sugli amminoacidi eterociclici a struttura norbornenica come sintoni di amminoacidi che contengono lo scheletro dell’acido alfa,gamma-diamminobutirrico, (46,47) e sull’uso di derivati del 3-ammino-isotiazoldiossido come precursori di amminoacidi a scheletro gamma-amminobutirrico. (48)
Targets interessanti da sintetizzare (via cicloaddizione 1,3-dipolare partendo dalla serina per la costruzione dipolarofilo) sono alcuni eterocicli azotati non aromatici come le 4-carbossi-imidazoline. Esse infatti possono essere utilmente inserite in alcune strutture peptidiche in quanto mimano la funzione amminoacidica.(49) e ciò consente di valutare la bioisosteria tra l'ammidina ciclica e la funzione ammidica nel peptide.(50)
Il secondo tema di ricerca del progetto riguarda la messa a punto di nuovi catalizzatori chirali, strutturati in un legante eterociclico otticamente attivo ed un centro cationico inorganico coordinante. Le bis(ossazoline) e le fosforoamiditi derivate dal Binol e Taddol sono i leganti eterociclici studiati.
Le prime hanno trovato largo spazio nella recente ricerca di frontiera (51): le bis(ossazoline) chirali a simmetria C2, sia bidentate con legame a ponte isopropilico (Box), sia tridentate a struttura piridin-2,6-bis(ossazolinica) (Pybox),(52) sono tra i leganti più efficaci, e quindi più impiegati, nella costruzione di catalizzatori otticamente attivi per processi ad elevato transfer di chiralità.
Sono possibili sintesi flessibili di Box e Pybox a partire da amminoli sia commerciali che di sintesi, (53-57) e il loro uso con diversi cationi metallici ha consentito la catalisi asimmetrica della reazione di Diels-Alder evidenziando una notevole flessibilità e consentendo la formazione stereocontrollata di ambedue gli enantiomeri utilizzando lo stesso legante chirale.(58-60). Queste ricerche, tra le prime indirizzate allo sviluppo di strategie generali legate alla produzione di entrambi i prodotti enantiomeri di una reazione da un singolo messaggero chirale, hanno avuto significativo risalto.(61,62) Recentemente, da leganti a struttura 4,5-difenil-Pybox e da cationi lantanidi sono stati ottenuti catalizzatori chirali flessibili, efficaci e stereoselettivi per reazioni di formazione del legame carbonio-carbonio. Flessibili perchè catalizzano sia la reazione di Diels-Alder (63,64) che la reazione di Mukaiyama-Michael (65), efficaci e selettivi perchè hanno permesso l’ottenimento di addotti di Diels-Alder exo e di addotti di Mukaiyama-Michael anti con totale induzione asimmetrica.
L’applicazione di catalizzatori a base bis-ossazolinica è pure efficace nelle cicloaddizioni 1,3-dipolari di nitroni,(66-69) e la stereoselettività è funzione sia del catione che del controione, (70) in qualche caso consentendo anche risultati molto interessanti di amplificazione chirale.(71,72)
Le fosforamiditi chirali non racemiche derivate da Taddol e Binol sono la seconda classe di leganti da studiare in quanto i loro complessi rameici consentono la formazione stereoselettiva di nuovi legami carbonio-carbonio per mezzo della catalisi asimmetrica via addizione enantioselettiva di reagenti organometallici a sistemi eterociclici insaturi a piccolo anello, come gli epossidi allilici, le aziridine alliliche e alcuni sistemi ossabiciclici (1-3).
Il terzo tema di ricerca del progetto riguarda il perfezionamento di metodologie a basso impatto ambientale per la progettazione di processi di sintesi di derivati eterociclici.
L’uso del mezzo acquoso è certamente tra le più promettenti metodologie della "green chemistry" per condurre reazioni organiche. Lo stato dell’arte è raccolto nelle rassegne di F. Fringuelli e Coll. pubblicate nel testo di Grieco "Organic Reactions in Water" (73).
Recenti ricerche hanno dimostrato che in acqua è possibile epossidare chetoni alfa,beta-insaturi (74), sintetizzare beta-idrossi solfuri, solfossidi, solfoni (75,76), e 3-carbossicumarine (77), catalizzare la tiolisi di 1,2-epossidi impiegando sali di Indio(III) e Zinco(II) (76,78,79), e impiegare le 3-nitrocumarine come building-blocks (80). Particolarmente importante è la sintesi in mezzo acquoso di norstatine otticamente attive (81). In condizioni di assenza di solvente è stata studiata la reazione Diels-Alder a domanda elettronica inversa tra 3-nitrocumarine e vinileteri (82) e la sintesi di idrossi solfuri impiegando diversi catalizzatori acidi e basici. (83) E’ stato anche condotto uno studio sull’uso di un ossazolone chirale, preparato dal (+)-4-idrossi-paraciclofano, nelle reazioni asimmetriche di Diels-Alder, Michael ed aldolica.(84)
L’uso dell’alta pressione è una tecnologia eco-compatibile che si va sempre più affermando anche a livello industriale per reazioni che decorrono con volume di attivazione negativo e sono sensibili a catalizzatori acidi e/o basici ed alla temperatura (85) . Base scientifica di partenza non possono non essere il libro di Fringuelli e Taticchi (86) e le rassegne di A. Taticchi e Coll. (87,88). Tale tecnica è stata recentemente impiegata nella sintesi di sistemi eterociclici condensati (89), di idrobenzofurani,(90,91) di elicenofani,(92) nella sintesi di vari sistemi [2.2]paraciclofanici otticamente attivi (93-98) e di ciclofani eterociclici.(99)
Le processi in fase solida consento la produzione di prodotti in condizioni di controllo ambientale.(100,101) Se il processo è condotto su reagenti supportati chirali, il riciclo dell’ausiliario chirale consente di introdurre un vantaggioso fattore moltiplicativo di chiralità.(102)
La cicloaddizione tra difenil nitrone e 4-(S)-benzil-[(E)-2’-butenoil]-ossazolin-2-one, in presenza di diversi sali inorganici i cui cationi si comportano da acidi di Lewis, dà diastereoselettivamente gli addotti.(103) La cicloaddizione 1,3-dipolare sia con difenil nitrone che con mesito nitrilossido può esser condotta ancorando il dipolarofilo chirale derivato dall’ausiliario di Evans su resine Merrifield o Wang, o in alternativa usando come supporto un polimero solubile e gli addotti possono essere facilmente rimossi con sodio boro idruro riciclando l’ausiliario supportato (104-106).
Una menzione particolare merita la ricerca diretta al fissaggio del legante a base Pybox su fase solida (107), sia mediante ancoraggio diretto sia via processo di polimerizzazione, diretta all’ottenimento di catalizzatori a basso impatto ambientale, facilmente riciclabili e sicuri.
Queste metodologie non convenzionali di cui gruppi afferenti al progetto hanno competenze, forniscono alle diverse Unità utili strumenti da utilizzare per auspicabili sinergie.
Il contributo allo stato dell’arte delle Unità afferenti al progetto, è stato l’argomento del secondo convegno "Eterocicli non-aromatici in processi stereocontrollati", tenuto a Pavia il 25 e 26 Settembre 2003 (108). <<<