RICERCA ITALIANA     

Meccanismi molecolari e cellulari della protezione indotta dall'esercizio fisico

Università degli Studi di Milano

Abstract

1. Il progetto origina dalla constatazione che l'esercizio fisico aerobico e regolare (training) riduce l'incidenza di alcune patologie cardiocircolatorie e degenerative. Nei Paesi più avanzati il training è diventato parte integrante della medicina preventiva e riabilitativa, ma esiste notevole spazio per studi di base:
1.1. I meccanismi molecolari che mediano la protezione indotta dal training sono poco noti. Per quanto concerne la protezione cardiaca, non è ancora chiaro qual è il fattore che maggiormente incide fra il precondizionamento (instaurarsi di una resistenza transitoria nei confronti di un insulto ischemico grave, indotta mediante pre-esposizione a insulti di entità e durata moderata), lo sviluppo della circolazione coronarica collaterale, l'induzione di proteine dello stress, il miglioramento della capacità antiossidante e del controllo della coagulazione del sangue.
1.2. Non è chiaro se la protezione è attribuibile all'effetto del training per sé o alla variazione dello stile di vita normalmente associato ad esso. Per esempio, astinenza dal fumo, assunzione moderata di cibo e bevande, e diminuzione dello stress emotivo, pur concorrendo alla protezione, tendono a confondere i meccanismi causa-effetto.
1.3. Restano da chiarire i meccanismi responsabili della perdita della protezione in seguito a cessazione del training (detraining). Ciò è importante non solo dal punto di vista applicativo, ma anche per comprendere meglio i meccanismi molecolari che mediano la protezione: definire se la scomparsa degli effetti dovuti al training é associata all'aumento o alla diminuzione dell'espressione di proteine-chiave può aiutare a comprendere quali sono le proteine più critiche nell'induzione della protezione.

2. Per contribuire ad ampliare le conoscenze, si prevede l'uso di un modello animale in cui una popolazione omogenea di ratti è sottoposta a training di intensità e durata comparabile a quello tipico di una popolazione umana adulta che pratica esercizio fisico aerobico a livello non agonistico con regolarità. Al termine del training (3 mesi), che sarà caratterizzato con parametri fisiologici e morfologici, un gruppo di animali sarà sacrificato, mentre un secondo gruppo sarà sottoposto ad un periodo di detraining. In entrambi i gruppi, e nei rispettivi gruppi di controllo, si procederà alle seguenti valutazioni:
2.1 Comparsa di cardioprotezione nei confronti di ischemia e riperfusione.
2.2 Modificazioni della morfologia del muscolo scheletrico e cardiaco e formazione di nuovi capillari.
2.3 Espressione genica (accumulo intracellulare di mRNA codificanti e quantificazione del rispettivo prodotto proteico) relativa a proteine dello stress, promotori dell'angiogenesi, attività antiossidante, trombosi e emostasi.
2.4 Valutazione degli eventi di risposta al danno, come l'apoptosi, la cui riduzione potrebbe fornire indicazioni sulla citoprotezione a livello del tessuto muscolare scheletrico o di altri tessuti.

3. Il progetto sarà condotto da 4 UO con competenze complementari in diversi settori di ricerca. Il training e l'allestimento dei campioni biologici saranno effettuati dalla stessa UO per assicurare uniformità al materiale. Le altre UO eseguiranno analisi specifiche utilizzando tecnologie già operative. Oltre a dare supporto scientifico ad un fenomeno non adeguatamente chiarito, il progetto amplierà le conoscenze sui meccanismi molecolari e cellulari coinvolti nella citoprotezione indotta dall'esercizio fisico nel muscolo e in altri organi e tessuti. In una prospettiva a lungo termine, l'identificazione delle molecole coinvolte potrà aprire nuove strade allo sviluppo di strategie di prevenzione in grado di indurre protezione anche in soggetti impossibilitati a svolgere in modo adeguato attività fisica (grandi obesi, neurolesi, cardiopatici scompensati e portatori di patologie osteo-articolari). <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Arsenio VEICSTEINAS Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

1. Analisi del problema scientifico. I dati epidemiologici e le ipotesi originate da riscontri sperimentali ottenuti su uomo, modelli animali e in vitro sono discussi nella sezione "Base di partenza scientifica". Tali dati supportano l'idea che l'esercizio aerobico regolare di grado moderato (training) riduce il rischio di patologie cardiocircolatorie (coronaropatie, ictus, ipertensione arteriosa) e degenerative (aterosclerosi, diabete di tipo II). Il training rappresenterebbe quindi un valido mezzo di protezione per diversi tessuti, in particolare il miocardio. A fronte dell'evidenza epidemiologica, tuttavia, i meccanismi molecolari che stanno alla base di questo fenomeno meritano ulteriori approfondimentii.

2. Scopo del progetto. Per evidenziare il ruolo biologico del training nella citoprotezione, è necessario eliminare o minimizzare le variabili non direttamente correlate all'esercizio fisico. Si propone quindi di utilizzare un modello animale in cui una popolazione omogenea di ratti maschi è sottoposta ad allenamento di intensità e durata tali da simulare ciò che si riscontra nella popolazione adulta che pratica esercizio fisico con regolarità. Al termine del periodo di training e di detraining, gli animali saranno sacrificati e i vari tessuti utilizzati per varie misure biochimiche, molecolari, morfologiche e fisiologiche.

3. Obiettivi primari.
3.1 Confermare su basi oggettive, non epidemiologiche, che il training rappresenta un fattore di protezione miocardico contro il danno da ischemia-riperfusione indipendentemente dai fattori associati allo stile di vita.
3.2 Valutare come l'espressione genica di alcune proteine media la risposta dell'organismo allo stress, migliora l'attività antiossidante e la morfologia (formazione di nuovi capillari) del muscolo e ottimizza il controllo della coagulazione del sangue.
3.3 Determinare la perdita degli effetti protettivi del training in seguito alla sua sospensione (detraining).

4. Limiti del progetto. Nella ricerca proposta, non si prenderanno in esame la correlazione tra l'intensità dell'esercizio e il grado di protezione e resistenza allo stress, l'effetto di variazioni introdotte nella dieta (antiossidanti o alimenti che costituiscono fattori di rischio) e l'analisi del time-course degli effetti dovuti a training e detraining. Tali aspetti saranno affrontati in futuro sulla base dei risultati ottenuti in questo progetto e potranno includere anche gli effetti di fattori come il genere e l'età.

5. Obiettivi specifici. Considerato che è già stato definito il protocollo ottimale per allenare gli animali sperimentali per 12 settimane, allo scopo di raggiungere gli obiettivi primari descritti si propone di effettuare studi approfonditi sui seguenti parametri:
5.1 Adeguamento metabolico e cardiocircolatorio all'esercizio.
5.2 Analisi morfologica (istologia, istochimica e immunoistochimica) del muscolo allenato.
5.3 Valutazione del danno nelle cellule muscolari cardiache e scheletriche coinvolte dal training (per definire gli effetti diretti), nelle cellule muscolari scheletriche non coinvolte dal training (per definire eventuali effetti remoti), e in vari altri organi come fegato e componenti ematici.
5.4 Comparsa della cardioprotezione nei confronti di ischemia-riperfusione nel miocardio utilizzando come modello il cuore isolato e perfuso.
5.5 Accumulo intracellulare, in tessuti coinvolti e non dall'esercizio fisico, di mRNA codificanti per proteine dello stress, fattori di trascrizione e crescita, proteine pro e anti-apoptotiche.
5.6 Sviluppo dell'angiogenesi e formazione di nuovi capillari.
5.7 Controllo di trombosi e emostasi.

6. Prospettive future. Il raggiungimento degli obiettivi descritti potrà portare a ricadute a lungo termine.
6.1 Maggior comprensione di un fenomeno ancora poco verificato su basi strettamente scientifiche. Primo, ci aspettiamo di ottenere nuove informazioni sui meccanismi molecolari e cellulari coinvolti nella protezione indotta dal training e nella citoprotezione. Secondo, definendo il ruolo delle molecole coinvolte, si potrebbero aprire nuove strade per lo sviluppo di strategie di prevenzione in grado di indurre, ad esempio per via farmacologica, citoprotezione in soggetti impossibilitati a svolgere in modo adeguato attività fisica (grandi obesi, cardiopatici scompensati, neurolesi e portatori di gravi patologie osteo-articolari ed handicap motori).

7. Strategia. Una singola UO allestirà i protocolli di allenamento su un solo tipo di animali, riducendo così al minimo la variabilità individuale, e distribuirà il materiale alle UO competenti. Le altre UO concentreranno la loro attività nell'esecuzione, sul medesimo materiale, di analisi specifiche utilizzando apparecchiature e tecnologie già operative. Le UO coinvolte possiedono competenze ed esperienze complementari, e misureranno una serie di parametri allo scopo di fornire un'interpretazione integrata di numerosi processi cellulari e valutare gli effetti di questi processi su diverse variabili fisiologiche. Il progetto sarà articolato in due fasi. Nella prima, si determinerà il ruolo del training, mentre nella seconda si prenderà in esame il ruolo del detraining. Ciascuna fase utilizzerà opportuni gruppi di controllo e sarà basata su un numero statisticamente significativo di animali. <<<

Risultati parziali attesi

Il termine di questa Fase coinciderà con il raggiungimento di due degli obiettivi primari del progetto:
- Confermare l'ipotesi che il training rappresenta un fattore di protezione per l' organismo indipendentemente dagli stili di vita indotti;
- Studiare come l'espressione genica di alcune proteine (per esempio le proteine dello stress e i fattori dell'angiogenesi) possono mediare la risposta dell'organismo all'esercizio e modificare l'attività antiossidante e la morfologia del muscolo.Il termine della Fase 2 coinciderà con il raggiungimento dell'ultimo degli obiettivi primari del progetto:
- Determinare la persistenza degli effetti protettivi dell'allenamento fisico qualora l'allenamento fosse sospeso per il periodo di un mese.
Al termine di questa Fase valuteremo anche i possibili sviluppi e ricadute tecnologiche. Anche se utilizza esperienze in parte già acquisite dalle singole UO, il progetto è unico nel suo genere e si prevede che le ricerche di cui si chiede il finanziamento non saranno conclusive. Ad esempio, se la conclusione del presente progetto sarà positiva, occorrerà effettuare altri studi mirati verso la determinazione della correlazione fra l'intensità o la frequenza dell'esercizio ed il grado di protezione. Inoltre, occorrerà stabilire l'effetto degli antiossidanti nella dieta, dei fattori di rischio più comuni (ad esempio, iperglicemia, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia), e di fattori come età e sesso. Lo sforzo nel presente progetto consentirà di accelerare l'auspicabile trasferimento tecnologico verso l'uomo. L'individuazione di markers ematici specifici creerà le basi teoriche e pratiche per uno studio tecnologico mirato allo sviluppo di kits di dosaggio o microarrays per la determinazione dei markers di interesse nei linfociti o nel plasma. I risultati del progetto potranno fornire alcuni elementi per la comprensione dei meccanismi molecolari e cellulari alla base della risposta dell'organismo all'esercizio fisico, e potrebbero portare a numerose altre ricadute pratiche e tecnologiche. Conoscendo le vie metaboliche responsabili dei meccanismi che portano alla citoprotezione indotta dall'esercizio, sarà ipotizzabile valutare possibili interventi farmacologici mirati ad attivare o inibire le vie metaboliche di interesse. Le conoscenze così acquisite potrebbero in futuro consentire di formulare farmaci tesi a fornire la stessa citoprotezione indotta dall'esercizio a individui impossibilitati ad eseguire esercizi fisici regolari, per esempio, pazienti costretti a letto, paraplegici, e obesi, fornendo quindi un importante contributo al miglioramento della salute dell'uomo. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

1. Epidemiologia dell'esercizio fisico moderato. La sedentarietà è una caratteristica dominante e riconosciuta nei paesi industrializzati, ma numerosi dati sperimentali ed epidemiologici tendono ad inquadrare il training come fattore di prevenzione nello sviluppo e nella progressione di molte patologie cronico-degenerative (Haennel and Lemire, 2002; Marliss and Vranic, 2002). Nell'uomo, gli effetti positivi del training sui principali fattori di rischio cardiovascolare sono documentati da studi come il Multiple Risk Factor Intervention Trial (Leon et al., 1987), l'Harvard Alumni Study (Paffenbarger et al., 1993), il Lipid Research Clinic Mortality Follow-up Study (Ekelund et al., 1988) e diversi studi prospettici di ampie dimensioni (Blair et al., 1989). Questi studi indicano chiaramente che le persone fisicamente attive manifestano minore incidenza di infarto miocardico e migliore sopravvivenza dopo un attacco ischemico cardiaco rispetto alle persone sedentarie (Berlin and Colditz, 1990). In generale, il training aerobico di moderata intensità, tre volte alla settimana (1400 Kcal/settimana), è considerato necessario e sufficiente a produrre benefici (American College of Sports Medicine, Resource Manual for guidelines for exercise testing and prescription). Comunque, è probabile che sotto una certa soglia l'effetto sia minimo, e sopra un'altra soglia il rischio cardiovascolare possa pesare più dei benefici.

2. Modelli sperimentali per lo studio della protezione indotta dall'esercizio fisico. La protezione indotta dall'esercizio fisico si manifesta a diversi livelli: miocardico, cerebrale, vascolare e di singoli organi. Fattori quali età, sesso, razza, stile di vita, fumo, stress, livello culturale, occupazione, dieta e motivazioni individuali rendono difficile disegnare un protocollo di studio nell'uomo che si focalizzi solamente sui meccanismi di protezione indotti da esercizio. Gli studi sull'animale presentano il vantaggio che gli aspetti molecolari, cellulari e metabolici possono essere studiati facilmente perché le caratteristiche genetiche sono uniformi, e variabili come stile di vita e caratteristiche individuali ed antropometriche sono eliminate.

3. Ipotesi. Sebbene sia chiaro che l'esercizio fisico è in grado di ridurre il rischio in alcune patologie, i meccanismi con cui tale protezione avviene permangono controversi. Le principali ipotesi a riguardo della protezione da stress indotta dall'esercizio fisico saranno di seguito discusse.

3.1 Ipertensione. L'esercizio fisico riduce chiaramente i rischi di sviluppare ipertensione (Shephard and Balady, 1999) e abbassa la pressione arteriosa in persone con ipertensione di grado leggero (Pescatello et al., 1991). L'esercizio fisico sembrerebbe quindi responsabile dell'alterazione del comando centrale del flusso ematico locale e generalizzato. Alterazioni della sensibilità dei barocettori durante esercizio fisico contribuiscono alla diminuzione della pressione ematica di riposo immediatamente post-esercizio. La natura transitoria del set-point recettoriale enfatizza l'importanza dell'esercizio fisico per migliorare il controllo della pressione arteriosa. Anche il controllo locale del flusso ematico è in funzione delle variazioni meccanicistiche del tessuto endoteliale vascolare, come verrà di seguito discusso. Complessivamente la letteratura indica che l'esercizio fisico è efficace nel ridurre il rischio di ipertensione quale fattore di rischio cardiovascolare attraverso questi ed altri meccanismi.

3.2 Metabolismo del glucosio e obesità. L'esercizio fisico manifesta un ruolo benefico sul metabolismo glucidico e sulla sensibilità all'insulina (Shephard and Balady, 1999). Sebbene il meccanismo non sia completamente stato chiarito, l'esercizio fisico migliora il trasporto di glucosio attraverso le membrane delle cellule muscolari tramite sovra-regolazione dei trasportatori del glucosio e la riduzione del rilascio del glucosio da parte del fegato. Inoltre, l'esercizio fisico migliora l'utilizzo dei substrati riducendo quindi la dipendenza dalle riserve di glucosio nel sangue e nel fegato. In aggiunta, si sono evidenziati chiare interazioni tra esercizio fisico ed obesità,diabete di insorgenza adulta e perdita di peso. La perdita di peso indotta da esercizio fisico porta spesso ad una riduzione della concentrazione ematica degli acidi grassi, della stimolazione delle beta-cellule pancreatiche e della secrezione di insulina. Ciononostante, molti studi evidenziano solo un modesto abbassamento della percentuale di massa corporea dovuta ad esercizio fisico, ma quando all'esercizio fisico si aggiunge una restrizione calorica, la perdita di peso è 3-4 volte maggiore di quella ottenuta con il solo esercizio fisico. La perdita di grasso corporeo attraverso la dieta e l'esercizio fisico svolge un ruolo significativo nel ridurre il rischio cardiovascolare in quanto la composizione corporea e la distribuzione di grasso sono strettamente correlati alla moralità cardiovascolare (Blair, 1993).

3.3 Danno da ischemia-riperfusione (I/R). La cardioprotezione è uno dei principali benefici indotti dall'esercizio fisico. L'ipotesi ancora dibattuta del precondizionamento ischemico (Yellon and Downey, 2003) attribuisce la protezione allo sviluppo di resistenza transitoria ad insulti importanti sollecitato da una precedente esposizione a uno o più insulti di durata e intensità moderata. Inizialmente sviluppata per il cuore, oggi l'ipotesi del precondizionamento è stata confermata in svariati organi e tessuti, inclusi fegato (Carini and Albano, 2003), cervello (Dirnagl et al., 2003), muscolo scheletrico (Quan et al., 2004), intestino (Wu et al., 2004) e altri tessuti, con essenzialmente le stesse caratteristiche di base. Aumentando la resistenza al danno I/R, l'esercizio fisico può anche essere considerato come una forma di precondizionamento (Bolli, 2000). La protezione sviluppata dal precondizionamento potrebbe essere effettiva con un ritardo di 24-48 h dopo lo stimolo: la cosiddetta "seconda finestra di protezione" (Kis et al., 2003).

3.3.1 Danno ossidativo. I radicali liberi sono molecole altamente reattive con un elettrone spaiato nella loro orbita esterna. L'anione superossido, prodotto dalla riduzione univalente dell'ossigeno molecolare, è un radicale ossigeno-derivato ben conosciuto che promuove la formazione di altre specie pericolose di ossigeno reattivo (ROS), quali i perossidi e i radicali idrossilici. I ROS provocano diversi tipi di danno ossidativo su lipidi e proteine (Demirel et al., 1998; Powers et al., 1998). I lipidi sono danneggiati dalla reazione con gli acidi grassi poliinsaturi, che risulta in una propagazione radicale con formazione di radicali basati sul carbonio, alterando la fluidità della membrana e aumentandone la permeabilità. Il danno alle proteine, caratterizzato dalla formazione di gruppi carbonilici sulle catene laterali degli amminoacidi, porta ad un'alterazione strutturale e funzionale che può influenzare diverse funzioni cellulari. E' ormai comunemente accettato il fatto che i ROS sono prodotti in grande quantità nella fase precoce di I/R e contribuiscono alla citotossicità e al danno tissutale. Comunque i ROS possono anche attivare importanti vie di segnalazione metaboliche. Basse concentrazioni di ROS e di specie reattive basate sull'azoto sono infatti implicate nel controllo di numerosi processi patologici (Carmody and Cotter, 2001; Hancock et al., 2001). I ROS prodotti durante I/R, e probabilmente anche durante esercizio fisico, possono quindi aumentare espressione e attività dei complessi mitocondriali (Sammut et al., 2001), degli antiossidanti e delle proteine da stress (Fehrenbach and Northoff, 2001; Radak et al., 2000; Sen, 2001). La sovra-regolazione di questi geni bersaglio e la produzione di loro prodotti permetterebbe alle cellule, ai tessuti e agli organi di sopportare lo stress con successo (Bolli, 2000; Maulik and Das, 2000). In condizioni basali, 2-3% dell'ossigeno consumato non è completamente ridotto (Halliwell and Gutteridge, 1998) e il livello di perossido di idrogeno plasmatico potrebbe arrivare a 5 micromoli/litro (Frei et al., 1988). Quando il sistema è sovraccarico, come può capitare durante l'esercizio fisico, la produzione di ROS può aumentare. Di conseguenza, aumenterebbe la protezione nei confronti di condizioni successive di stress.

3.3.2 Heat shock proteins. L'aumento temporaneo della temperatura corporea durante l'esercizio fisico può indurre la sintesi di heat shock proteins (HSPs), chaperoni molecolari che proteggono altre proteine da agenti che alterano la loro composizione nativa (Marini et al., 1996; Yu and Chung, 2001), inclusi i ROS. Quale meccanismo ancestrale di protezione questa via è ben conservata in tutte le linee cellulari, e potrebbe spiegare perché la riposta all'esercizio fisico coinvolge diversi organi. Tra le diverse HSP, HSP70 è un agente con riconosciuta azione citoprotettiva durante I/R miocardica, ma adesso sembrerebbe in dubbio il fatto che la sola espressione di HSP è sufficiente per indurre protezione, poiché le fibre muscolari scheletriche in cui HSP70 è sovraespressa costituzionalmente a seguito di transfer genico, non sono resistenti a I/R (Lepore et al., 2001) e la resistenza a I/R non è associata alla sovraespressione di HSP70 (Ronchi et al., 2004). Inoltre, se l'esercizio fisico è effettuato prevenendo l'aumento di temperatura corporea, HSP70 non aumenta nonostante la cardioprotezione indotta dall'esercizio fisico, indicando che la cardioprotezione non dipende dalla sola espressione di HSP70 (Taylor et al., 1999). Però i cuori isolati di animali allenati, quando esposti a I/R, recuperano meglio di quelli di animali sedentari (Milano et al., 2001). Un'altra proteina che potrebbe potenzialmente giocare un ruolo importante nel mediare la protezione indotta da esercizio fisico, la GRP94 (Gorza and Vitadello, 2000) si è rivelata non influenzata dall'esercizio fisico (Gorza et al, dati non pubblicati, v. figura sottostante, ove E=esercizio e C=controllo. GRP78=proteina di riferimento).


3.3. Angiogenesi. L'esercizio fisico aumenta il numero di piccoli vasi stimolando l'angiogenesi (Laufs et al., 2004), fenomeno riconosciuto durante lo sviluppo embrionale la formazione della placenta, la guarigione delle ferite e la crescita tumorale. Inoltre, l'esercizio fisico migliora la regolazione del tono arterioso e dell'aggregazione piastrinica, molto probabilmente grazie all'aumento del rilascio di fattori vasoattivi, specialmente l'ossido nitrico (NO) (Bowles et al., 2000). NO inibisce la contrazione vascolare, l'adesione leucocitica, la crescita di cellule muscolari lisce dei vasi e l'aggregazione piastrinica (Rubio and Morales-Segura, 2004). Così, a parte i suoi effetti positivi sul sistema fibrinolitico, diminuendo il rischio di eventi trombotici (Shephard and Balady, 1999), l'esercizio fisico riduce il rischio di trombosi coronaria migliorando il controllo intrinseco della resistenza vascolare coronaria. Studi precedenti hanno riportato che sei mesi di esercizio regolare di resistenza in pazienti anziani è associato con il miglioramento significativo di parametri emostatici quali riduzione del fibrinogeno, aumento dell'attivatore del plasminogeno tissutale e riduzione dell'inibitore-1 del plasminogeno (Stratton et al., 1991). Un altro studio ha riportato che 12 settimane di esercizio fisico di intensità moderata in uomini di mezza età ha ridotto l'aggregazione piastrinica del 52% (Rauramaa et al., 1986). Complessivamente gli studi epidemiologici indicano che l'esercizio fisico riduce il rischio di trombosi, ma ancora una volta i meccanismi molecolari sottostanti non sono ancora stati pienamente chiarificati.

3.3.4 Fattore endoteliale di crescita vascolare (VEGF). Il VEGF è uno dei più importanti fattori angiogenici. Esso aumenta la permeabilità vascolare, promuove la proliferazione di cellule endoteliali e la crescita di nuovi vasi, aumentando di conseguenza il flusso ematico locale (Ferrara et al., 2003), particolarmente nel muscolo scheletrico e cardiaco grazie al legame con il suo recettore VEGFR-1 (LeCouter et al., 2003). Sebbene per alcuni autori l'esercizio fisico aumenti chiaramente l'espressone di geni promotori dell'angiogenesi (Laufs et al., 2004), altri non sono stati capaci di dimostrare cambiamenti nella densità capillare del muscolo scheletrico di ratto, dopo otto settimane di allenamento, sebbene lo stesso protocollo di allenamento riesca ad aumentare la capillarizzazione quando effettuato in ipossia (Olfert et al., 2001). La risposta angiogenica all'esercizio fisico è importante dal momento che interviene in pazienti con scompenso cardiaco cronico, dove l'utilità dell'esercizio fisico è ancora materia di discussione. I livelli di VEGF e VEGFmRNA in biopsie muscolari sono quasi raddoppiati dopo otto settimane di allenamento in pazienti con scompenso cardiaco cronico, mentre la loro capacità massima di esercizio è aumentata del 36%(Gustafsson et al., 2001).

4. Reversibilità della protezione (detraining). La protezione indotta dal training ha una durata limitata. Uno studio su atleti master di età avanzata sottoposti a un periodo di detraining ha messo in evidenza nel 30% dei casi la comparsa di segni di ischemia silente alla scintigrafia da sforzo dopo 3 mesi di detraining (Begum and Katzel, 2000), segni predittivi della successiva comparsa (follow-up di 5 anni) di eventi cardiovascolari a lungo termine. Un trial di ampie dimensioni, STRRIDE (Studies of a Targeted Risk Reduction Intervention through Defined Exercise), in corso di esecuzione, valuterà i volumi e le intensità ottimali dei protocolli di allenamento nell'uomo al fine di minimizzare il rischio cardiovascolare, nonché gli effetti di 2 settimane di detraining sulla reversibilità dei risultati positivi ottenuti (Kraus et al., 2001). Oltre agli evidenti aspetti pratici, lo studio del detraining ha anche degli aspetti di base importanti, perché sarà possibile correlare la perdita della protezione con le corrispondenti alterazioni in qualcuno dei markers studiati, ciascuno dei quali possiede un proprio time-course specifico. I livelli di endotelina-1 e di nitriti/nitrati ritornano a valori basali pre-allenamento dopo 8 settimane di detraining (Maeda et al., 2001), mentre le alterazioni del profilo lipidico collegate al rischio cardiovascolare (colesterolo-HDL) sono significativamente ridotte dopo 2 settimane di inattività (Mankowitz et al., 1992). L'aumento del consumo di ossigeno indotto dall'allenamento è completamente perduto dopo 4 settimane, mentre le variazioni indotte su fattori come metabolismo dei carboidrati, sensibilità all'insulina e trasportatori del glucosio sono perduti in 10 giorni (Mujika and Padilla, 2000). La densità capillare e l'attività degli enzimi ossidativi tornano a livelli basali pre-allenamento dopo un mese (Mujika and Padilla, 2001). Da ultimo, la mancanza di correlazione tra HSP72 e catalasi, e la perdita di cardioprotezione indotta da esercizio fisico dopo 18 giorni di detraining potrebbe portare a riconsiderare il ruolo di questi fattori nella protezione indotta da esercizio fisico (Lennon et al., 2004). <<<