RICERCA ITALIANA     

Correlati clinici, neurofisiologici, e anatomofunzionali nei pazienti con distonia primaria e impianto di neurostimolazione pallidale

Università Cattolica del Sacro Cuore

Abstract

Questo progetto di ricerca interdisciplinare è volto a correlare parametri clinici, fisiologici e di neuroimmagini funzionali in pazienti con distonia primaria che ricevono impianti di neurostimolazione stereotassica nel globo pallido. Verranno studiati pazienti con distonia primaria generalizzata (DYT1 positiva e DYT1 negativa) e focale (a localizzazione cervicale). Verranno confrontate le condizioni cliniche e funzionali con stimolatori spenti e accesi e saranno studiati i segnali fisiologi nel globo pallido mediante gli elettrodi impiantati, prima di realizzare la connessione di chiusura. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Alberto ALBANESE Università Cattolica del Sacro Cuore

Obiettivo del Programma di Ricerca

La neurostimolazione ad alta frequenza del nucleo subtalamico è una metodica utilizzata comunemente nella terapia della malattia di Parkinson (1;2) ed è utilizzata presso il nostro centro fin dagli anni 90 (3). È stato recentemente osservato che la stessa metodica riduce i sintomi della distonia, sia nelle forme focali che in quelle generalizzate (4;5), ma i dati raccolti a questo riguardo sono da considerare ancora preliminari (6). Le distonie primarie rappresentano un gruppo di disturbi del movimento fenotipicamente eterogeneo, accomunato da un meccanismo patogenetico unitario (7). Gli effetti della neurostimolazione pallidale sulla distonia sono conosciuti in modo ancora imperfetto, soprattutto per quanto riguarda le interazioni con la normale attività fisiologica del globo pallido e gli effetti della procedura sul metabolismo cerebrale e sul funzionamento di altre strutture centrali (diaschisi ed effetti a distanza) (8;9).
Questo progetto ha lo scopo di valutare l'efficacia della neurostimolazione ad alta frequenza del globo pallido nelle distonie primarie (sia focali che generalizzate) e di correlare i risultati clinici sia all'attività fisiologica del globo pallido nei pazienti con distonia che all'attività funzionale del globo pallido e di altre strutture encefaliche prima e dopo neurostimolazione. Le diverse metodiche saranno applicate dalle unità di ricerca che compongono il progetto, che lavoreranno in modo strettamente coordinato. Ciascuna delle unità di ricerca è altamente competente nel proprio settore e le tre unità sono poco distanti l'una dall'altra. I pazienti saranno valutati dalle diverse unità, in modo coordinato. L'unità 1 è responsabile della selezione, della valutazione clinica, dell'impianto neurochirurgico e del follow-up dei pazienti; l'unità 2 si occuperà dello studio morfo-funzionale dei pazienti, mediante metodiche PET e SPECT effettuate sia prima che dopo l'impianto; l'unità 3 si dedicherà allo studio neurofisiologico dei pazienti impiantati, prima che avvenga la connessione e l'attivazione dello stimolatore.
La metodica della neurostimolazione offre un setting sperimentale ottimale, poiché consente di confrontare la condizione "stimolatore spento" con quella "stimolatore acceso" nel medesimo paziente. Ciò permette di utilizzare ciascun caso come controllo di se stesso. In sintesi, questa ricerca ha due obiettivi principali: la valutazione di parametri clinici e strumentali di alta specializzazione in pazienti con distonia primaria e l'identificazione di criteri per valutare l'indicazione al trattamento. <<<

Risultati parziali attesi

Selezione di almeno 5 pazienti affetti da distonia generalizzata, 10 da distonia cervicale e 5 da distonia focale rispondenti ai criteri di inclusione previsti dal protocollo.Dimostrare lo stato funzionale dei neuroni GABAergici localizzati nei gangli della base. Mappare le aree sensorimotorie durante l'esecuzione di movimenti fini degli arti.IMPIANTO DEI PAZIENTI
Impianto pallidale di almeno 20 pazienti distonici, con registrazione dei pattern di attività pallidale specifici.

STUDIO FISIOLOGICO DEI POTENZIALI DI CAMPO
Registrazione ed analisi dei potenziali di campo locale del globo pallido interno e conseguente definizione dei principali ritmi, caratterizzazione dei pattern di oscillazione del globo pallido in diverse forme di distonia, e caratterizzazione dell'attività fisiologica correlata al movimento.Definizione dei parametri (voltaggio, durata dell'impulso, frequenza e contatto stimolato) ottimali, individualizzati per ciascun paziente.FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE
Determinazione della correlazione tra il posizionamento stereotassico degli elettrodi pallidali, le caratteristiche della stimolazione (parametri di stimolazione) e l'efficacia a breve e lungo termine nel trattamento delle diverse forme di distonia primaria.

ESAMI PET SPECT
Dimostrazione della eventuale down-regulation dei recettori GABA-A sui neuroni spinosi. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La distonia è una sindrome caratterizzata dalla presenza di contrazioni muscolari sostenute che frequentemente causano torsioni, movimenti ripetitivi o posture anormali (10). Le sindromi distoniche possono essere primarie o secondarie; nelle forme primarie i fattori genetici svolgono un ruolo preminente (11). Sono di origine genetica anche le distonie plus e le distonie associate a malattie eredodegenerative (12). La semeiologia della distonia ha caratteri clinici specifici (13), che sono patofisiologicamente associati alla disinibizione delle proiezioni talamocorticali dirette alle aree supplementari motorie, con iperattività di queste ultime e presenza di iperafflusso corticale (7). Le terapie farmacologiche per via sistemica interagiscono a livello della neurotrasmissione nei gangli della base (come nel caso dei farmaci anticolinergici) (14), mentre la tossina botulinica interferisce prevalentemente con l'attività dei terminali neuromuscolari (15). Le terapie farmacologiche producono un beneficio sintomatico nei pazienti con distonia, ma la loro efficacia è limitata; le terapie sistemiche hanno rilevanti effetti collaterali, mentre la tossina botulinica ha un limite specifico nel numero e nella estensione dei territori colpiti (16). La neurostimolazione del globo pallido interno interferisce direttamente a livello del sito di proiezione dei gangli della base ed è in grado di ridurre l'attività fisiologica anormale, che causa la disinibizione talamocorticale (17). Questa metodica ha, quindi, la grande potenzialità di interferire con la patofisiologia della distonia, giungendo quindi a normalizzare il funzionamento dei gangli della base.
Questo progetto si concentrerà sulla distonia primaria, escludendo le distonie secondarie, le distonie plus e le forme eredodegenerative. Tra le distonie primarie verranno studiate le forme generalizzate DYT1 positive e DYT1 negative (che l'unità 1 segue in gran numero, anche mediante un registro specifico (18)) e le distonie cervicali (che rappresentano la forma di distonia focale con più alta prevalenza (19)). Lo studio di queste tre popolazioni consentirà all'unità 1 di confrontare la risposta clinica in questi tre tipi di distonia primaria e di selezionare i pazienti necessari per le attività di ricerca delle unità 2 e 3. Le unità 2 e 3 affronteranno quesiti specifici relativi alle loro competenze di ricerca, in modo da affrontare in chiave interdisciplinare il tema del trattamento chirurgico della distonia primaria. <<<