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PROGRAMMA DI RICERCA

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • HUMAN NECESSITIES
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
Classificazione geografica
Bibliografia
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High prevalence of polymorphisms of angiotensin-converting enzyme (I/D) and endothelial nitric oxide syntetase (Glu298Asp) in patients with systemic sclerosis.
Am J Med 2002; 112: 540-4

18)Kawaguchi Y., Tochimoto A., Ichikawa N., Harigai M., Hara M., Kotake S., Kitamura Y., Kamatani N.:
Association of IL1A gene polymorphisms with susceptbility severity of systemic sclerosis in the Japanese population.
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19)Crilly A., Hamilton J., Clark C.J, Jardine A., Madhok R.:
Analysis of 5’ flanking region of interleukin 10 gene in patients with systemic sclerosis.
Rheumatol 2003; 42: 1295-8

20)Tolusso B., Fabbris M., D'Angelo S., Caporali R.,Montecucco C., Valentini G., Feraccioli G.:
Influence of genetic background and serological features in Italian patients with systemic sclerosis. TNF-RII-GG genotype associate with the diffuse subset.
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21)Sugiura Y., Banno S., Matsumoto Y., Yoshinouchi T., Hayami Y.,Naniwa T., Ueda R.:
Trasforming growth factor beta 1 gene polymorphism in patients with systemic sclerosis.
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22)Hutyrova B., Lukac J., Bosak V., Buc M.,du Bois R., Petrek M.:
Interleukin 1alpha single-nucleotide polymorphism associated systemic sclerosis.
J Rheumatol 2004; 31: 81-4

23)Ahmed S.S., Tan F.K.:
Identification of novel targets in scleroderma: update on population studies, cDNA arrays, SNP analysis, and mutations
Curr Opin Rheumatol 2003 ; 15: 766-71.
Parole Chiave
SCLEROSI SISTEMICA; POLIMORFISMI GENETICI; PROTEOMICA DEL LIQUIDO BAL; ATTIVAZIONE T CELLULARE; IPERCOAGULABILITÀ; TARGETS TERAPEUTICI

GENETICA E PROTEOMICA DELLA SCLEROSI SISTEMICA

Seconda Università degli Studi di Napoli
Abstract
Saranno reclutati pazienti di Sclerosi Sistemica consecutivamente afferenti nel corso di un anno a 6 Unità di ricerca. Tutti i pazienti saranno studiati secondo una cartella clinica standardizzata già utilizzata in precedenza per studi multicentrici. I pazienti saranno sottoposti a prelievi di sangue, a biopsia di cute ed a broncoscopia per analisi del liquido di lavaggio broncoalveolare. I pazienti stratificati per sottogruppi clinico-sierologici saranno studiati per i seguenti aspetti: polimorfismi genetici di molecole implicate nella risposta immune, nella funzione endoteliale, nella fibrogenesi e nella induzione di apoptosi cellulare; attivazione T cellulare periferica e polmonare; attivazione endoteliale e fibroblastica; bilancio coagulazione/fibrinolisi; e, infine, profilo citochinico, proteomico e T cellulare del liquido di lavaggio broncoalveare.
I dati ottenuti in questa fase dello studio saranno processati per la identificazione di associazioni, la cui messa in luce migliorerà le nostre conoscenze sulla patogenesi della sclerosi sistemica.
I pazienti saranno seguiti per un anno e saranno rivalutati al fine di registrare differenze in indici validati di danno (severità) degli organi colpiti. I dati ottenuti in questa fase dello studio saranno processati per identificare parametri predittivi di danno e, conseguentemente, costruire protocolli terapeutici fondati su basi clinico-patogenetiche. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Gabriele VALENTINI Seconda Università degli Studi di NAPOLI
Obiettivo del Programma di Ricerca
OBIETTIVI

Il presente programma di ricerca si propone i seguenti obiettivi :

1. Identificare eventuali correlazioni fra sottogruppi clinico- sierologici di Sclerosi Sistemica (sclerosi cutanea diffusa, intermedia o limitata; anti-Scl70 o anti-RNA polimerasi I-III o anti-centromero o anti-fibrillarina o anti-SSA positiva o negativa)e

a. prevalenza di polimorfismi nei geni deputati alla produzione di singole molecole implicate nella immunoflogosi, nella fibrogenesi e nella funzione endotelio-vascolare;
b. attivazione T cellulare, endoteliale e fibroblastica;
c. profilo emoreologico e bilancio coagulazione/fibrinolisi.

2. Identificazione di eventuali correlazioni fra i parametri a, b, c e le singole manifestazioni di malattia; ciascuna delle quali graduata con indici validati
a. attività di malattia;
b. vasculopatia (danno/severità);
c. interstiziopatia polmonare (danno/severità);
d. estensione impegno a carico di altri organi bersaglio (cuore, rene, apparato digerente) (danno/severità).

3. Conferma dell’esistenza di profili di attivazione T cellulare (Th1/Th2) correlati al quadro anatomo-funzionale polmonare e ricerca di patterns citochinici e proteomici correlati in studi trasversali al quadro polmonare stesso e in studi longitudinali alle variazioni di esso nel tempo.

4. Analisi dell’influenza di polimorfismi genetici sulla attività proinfiammatoria di fibroblasti in coltura. <<<
Risultati parziali attesi
L'insieme dei dati raccolti all’arruolamento permetterà di identificare correlazioni fra manifestazioni della malattia e i parametri studiati (singolarmente o in combinazione).
La messa in luce di tali associazioni migliorerà le attuali conoscenze sulla patogenesi della sclerosi sistemica.I risultati ottenuti permetteranno, con ogni probabilità, di identificare singole pathways implicate e,conseguentemente, di proporre protocolli terapeutici che possano migliorare la prognosi della sclerosi sistemica <<<
Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia autoimmune sistemica reumatica (Connettivite) caratterizzata sul piano morfologico da 2 ordini di alterazioni fondamentali: la vasculopatia che colpisce essenzialmente il microcircolo e le arterie muscolari di piccolo calibro; le fibrosi dell’interstizio da deposizione di collageno e di altri costituenti della matrice (Medsger,1).
La SSc presenta una estrema variabilità del quadro clinico per quanto riguarda l’estensione dell’impegno a carico della cute e degli organi interni e, conseguentemente, l’evolutività della malattia e la prognosi. Queste differenze sono, in parte, ascrivibili all’esistenza di sottogruppi clinico-sierologici diversi, in parte a fattori non definiti, essendo registrabili differenze fra pazienti appartenenti allo stesso subset(LeRoy et al.,2; Valentini e Black,3).

La patogenesi della SSc non è nota, non essendo stata al momento avanzata alcuna ipotesi che possa giustificare tutti gli aspetti della malattia. Appaiono definiti l’implicazione di tipi cellulari diversi quali fibroblasti (Jimenez e Saitta,4 ); T e B linfoci (White,5; Giacomelli et al.6;, Valentini et al.,7; Sakkas et al.,8) e cellule endoteliali con conseguente attivazione della cascata coagulativa e deficit della fibrinolisi ( Ames et al.,9; Matucci Cerinic et al., 10). Cionondimeno, permangono mal definiti i processi a monte di queste alterazioni ( Jimenez e Derk,11).

Sono stati prodotti dati che suggeriscono un ruolo incitante di alcuni virus quali il CMV (Pandey e Le Roy,12; Jimenez et al.,13), il cui ruolo rimane da definire. In ogni caso, rimangono da chiarire i meccanismi intermedi che precedono (accompagnano lo sviluppo di attivazione T-B linfocitaria, di danno/attivazione endoteliale e di attivazione fibroblastica, essendo, comunque, verosimile l’implicazione di alterazioni nella produzione di citochine e di fattori di crescita capaci di modulare la funzione dei tipi cellulari implicati ( i.e. TGF-beta, Il-4 etc).

Negli ultimi anni un discreto numero di studi è stato dedicato alla ricerca di associazioni fra polimorfismi genetici di molecole putativamente implicate nella patogenesi della SSc e la SSc stessa o sottogruppi di essa (Tan et al.,14; Zhoux et al.,15; Kodera et al.,16; Fatini et al.,17; Kawaguchi et al.,18; Crilly et al.,19; Tolusso et al.,20; Sugiura et al., 21; Hutyrova et al.,22) . Ciascuno di questi studi è stato condotto su piccole casistiche ed è stato fondato sull'analisi di 1 o 2 polimorfismi per volta portando alla identificazione di associazioni la cui rilevanza rimane potenziale (Ahmed e Tan,23). Emerge, quindi, la necessità di analizzare contemporaneamente, in uno studio multicentrico, su ampia casistica, le associazioni singole o multiple fra polimorfismi genetici, SSc e sottogruppi di essa.

La identificazione di associazioni fra qualsivoglia polimorfismo genetico e qualsivoglia condizione morbosa ha significato se si dimostra che 1) il(i) polimorfismo(i) implicato(i) si associa(no) ad alterazioni nelle vie patogenetiche correlate e/o 2) il(i9 polimorfismo(i) implicato(i) si associa(no) a differenze nel quadro clinico e, soprattutto, nella evoluzione della malattia. E’, quindi, opportuno che lo studio dei polimorfismi genetici sia accompagnato da:

1) L’analisi in modelli sperimentali (sulla SSc fibroblasti in coltura) dell’impatto del/dei polimorfismo(i) implicato(i) (nel presente studio sarà valutato l’impatto del polimorfismo del TNF-RII sul fenotipo dei fibroblasti).

2) L’analisi dell’attivazione delle vie patogenetiche implicate nel determinismo della malattia (in questo studio saranno studiate l’attivazione delle cellule endoteliali, dei fibroblasti, dei T linfociti.

3) L’analisi di variazioni clinico-evolutive in pazienti portatori del(i) polimorfismo(i) trovato(i)in associazione rispetto a quelli privi di tale aspetto. <<<