RICERCA ITALIANA     

Sviluppo psicosessuale e dell'identità di genere dei soggetti con una condizione di intersessualità: relazione con la diagnosi, i dati clinici e genetici. Elaborazione di linee guida per la corretta gestione di tali pazienti.

Libera Università "Vita Salute S. Raffaele" - Milano

Abstract

L'assegnazione del sesso ad un neonato con genitali ambigui è una delle problematiche più difficili per l'endocrinologo pediatra. Una corretta diagnosi è la sicura base di partenza per un'adeguata assegnazione del sesso in relazione alle conoscenze delle future potenzialità funzionali e riproduttive. Tuttavia a fronte di un quadro clinico spesso simile esistono cause estremamente diverse e la diagnosi corretta non è sempre agevole, tanto che nelle varie casistiche una quota considerevole (dal 15 al 30%) di tali pazienti viene definito idiopatico. Negli ultimi decenni numerosi progressi si sono fatti circa la conoscenza della fisiopatologia e della genetica della differenziazione sessuale. Numerosi sono i geni che intervengono nel processo di differenziazione gonadica e genitale; tuttavia le conoscenze attuali permettono di definirne con precisione la funzione solo per una parte di questi.
Attualmente esistono controversie riguardo le più appropriate indicazioni di trattamento di tali pazienti. Questo è dovuto in buona parte a una mancanza di informazioni riguardanti l'outcome medico, chirurgico e psicosessuale negli adulti affetti. La difficoltà di avere tali informazioni dipende anche dalla rarità di tali patologie, tutte le cause di ambiguità genitale rientrano infatti nel campo delle malattie rare, e dalla estrema diversità della loro evoluzione clinica.
Scopo di questo progetto di ricerca (durata 2 anni,3 unità di ricerca principalmente coinvolte) è di valutare l'outcome medico, chirurgico, psicosessuale dei soggetti con ambiguità genitale, correlare tali informazioni con dati clinici e genetici, sviluppare lo studio di geni coinvolti nel processo di differenziazione sessuale al fine di poter ottenere risposte utili per lo sviluppo di linee guida per la gestione dei nuovi pazienti.
Nella fase iniziale verrà definito un percorso diagnostico multidisciplinare per il rapido e corretto inquadramento della patologia responsabile delle varie forme cliniche di ambiguità genitale. Si procederà alla stesura di una scheda informatizzata per una rapida ed uniforme raccolta dei dati.
Verranno elaborati due questionari: il primo sarà rivolto ai pazienti con un'età maggiore di 18 anni e valuterà alcuni items connessi allo sviluppo psicosessuale, quali la soddisfazione con il genere, la mascolinità/femminilità, l'immagine corporea, l'identità sessuale, il ruolo sessuale, l'orientamento sessuale, le varie fasi della funzione sessuale. Il secondo sarà rivolto ai pazienti in età prepubere e riguarderà prevalentemente la mascolinità/femminilità, l'immagine corporea, l'identità sessuale, il ruolo sessuale.
Si inizierà il reclutamento dei pazienti che presentano una condizione di intersessualità.
Verranno inoltre rivalutati i pazienti già seguiti per tale problema.
A tutti i pazienti in età adeguata verranno proposti i questionari elaborati.
I pazienti che presentano una diagnosi dubbia o incompleta o definiti idiopatici verranno rivalutati nel tentativo di una definizione diagnostica ormonale e genetica.
Gli aspetti riguardanti lo sviluppo psicosessuale e l'identità di genere verranno confrontati con un gruppo di controllo di pari sesso, età, condizione socio-economica.
Verranno studiati sulla base del fenotipo clinico i possibili geni coinvolti nella differenziazione sessuale. Oltre alla ricerca dei geni già noti coinvolti a vari livelli in questo processo verranno cercate mutazioni in nuovi geni potenzialmente coinvolti nella determinazione del sesso gonadico e nella differenziazione del testicolo. Particolare attenzione verrà posta alla ricerca di modificatori genetici di SRY, all'identificazione di geni coinvolti nella determinazione del testicolo e nell'inversione del sesso XY.
In ultimo verrà fatta l'elaborazione statistica dei questionari e correlati con i dati clinici e genetici; dai risultati ottenuti verranno elaborate le linee guida per le varie situazioni cliniche di ambiguità genitale. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Giuseppe CHIUMELLO Libera Università "Vita Salute S.Raffaele" MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obiettivo di questo progetto di ricerca (durata 2 anni, 3 unità di ricerca principalmente coinvolte) è di valutare l'outcome medico, chirurgico, psicosessuale dei soggetti con ambiguità genitale, con uno studio multicentrico che vede coinvolti centri italiani di provata esperienza nella gestione di tali patologie, correlare tali informazioni con dati clinici e genetici, sviluppare lo studio di geni coinvolti nel processo di differenziazione sessuale al fine di poter ottenere risposte utili per lo sviluppo di linee guida per la gestione dei nuovi pazienti.
Per raggiungere tale obiettivo
Ø verrà elaborato e validato un percorso diagnostico multidisciplinare per il rapido e corretto inquadramento della patologia responsabile delle varie forme cliniche di ambiguità genitale, identificando criteri, modalità e tempi per le valutazioni clinica, ormonale, genetica.
Ø verrà elaborata una scheda informatizzata per una rapida ed uniforme raccolta dei dati.
Ø Verranno elaborati due questionari, studiati appositamente per la tipologia dei pazienti da indagare: il primo sarà rivolto ai pazienti con un'età maggiore di 18 anni e indagherà alcuni items connessi allo sviluppo psicosessuale, quali la soddisfazione con il genere, la mascolinità/femminilità, l'immagine corporea, l'identità sessuale, il ruolo sessuale, l'orientamento sessuale, le varie fasi della funzione sessuale. Il secondo sarà rivolto ai pazienti in età prepubere e riguarderà prevalentemente la mascolinità/femminilità, l'immagine corporea, l'identità sessuale, il ruolo sessuale.
Ø Verrà reclutata la casistica, costituita da neonati con genitali ambigui e da pazienti già seguiti per una condizione di intersessualità
Ø In questi pazienti verrà eseguita una valutazione clinica, con un'accurata anamnesi familiare e gravidica, analisi del fenotipo, indagini di laboratorio e strumentali, analisi genetico molecolari selezionate sulla base del quadro clinico e laboratoristico acquisito. Verranno utilizzati i dati ricavati dalle cartelle cliniche riguardanti: l'aspetto dei genitali esterni ed interni, la diagnosi, l'età alla diagnosi, l'attribuzione di sesso alla nascita, l'età della eventuale riattribuzione di sesso, i valori ormonali alla nascita, quando presenti, gli elementi che hanno portato alla diagnosi, l'età e il numero di interventi e le eventuali complicanze, l'aspetto estetico e funzionale dei genitali, la situazione familiare.
Ø Verranno studiati, sulla base dell'analisi fenotipica, eventuali alterazioni in geni già noti coinvolti nella differenziazione sessuale. Verranno inoltre cercate mutazioni in nuovi geni potenzialmente coinvolti nella determinazione del sesso gonadico e nella differenziazione del testicolo
Ø Verrà valutata la correlazione tra il dato clinico-ormonale e l'alterazione genotipica per ciascun paziente.
Ø Verrà valutato lo sviluppo psicosessuale dei pazienti con genitali ambigui in relazione alla presentazione clinica, alla eziologia, alla valutazione genetica, alla storia e gestione clinica e terapeutica.
Ø Verrà eseguita l'elaborazione informatica dei dati per la valutazione globale della casistica, con le eventuali correlazioni genotipo-fenotipo.
Sulla base dei risultati ottenuti verranno quindi elaborati i criteri per la corretta assegnazione del sesso nei soggetti intersesso e verrà validato il protocollo diagnostico multidisciplinare per i neonati con genitali ambigui.
Un secondo obiettivo è cercare di contribuire alla comprensione di alcuni meccanismi della determinazione sessuale attraverso tre approcci:
1. ricerca di modificatori genetici di SRY.
2. identificazione di geni coinvolti nella determinazione del testicolo
3. ricerca di geni coinvolti nell'inversione di sesso di tipo XY
Mutazioni di SRY possono determinare alleli deboli, la cui azione come fattore di determinazione del sesso è più sensibile dell'allele wild type a fattori ambientali e/o genetici. Un possibile modificatore genetico di SRY è il gene DAX1: é stato recentemente riportato che, nel topo, DAX1 è necessario per la mascolinizzazione della gonade in presenza di un allele debole di SRY. Le mutazioni "familiari" di SRY possono rappresentare un'opportunità unica per l'identificazione dei modificatori genetici. Speriamo di identificare, tra i pazienti che verranno analizzati durante questo progetto di ricerca, famiglie con mutazioni "familiari" di SRY. La regione codificante e (dove possibile) le regioni di regolazione di DAX1 e di altri potenziali modificatori genetici di SRY verranno quindi sequenziate negli individui chiave di queste famiglie.
In una famiglia italiana con elevata consanguineità, in cui sono presenti quattro maschi XX, con una forma di ipercheratosi palmo-plantare (PPK), associata ad una forte predisposizione per il carcinoma squamoso della pelle (SCC), è stato recentemente identificato il gene mutato. Sarebbe quindi identificato il primo gene, a parte SRY, coinvolto nell'eziologia della sindrome di maschio XX nell'uomo. Questo gene dovrebbe partecipare ai primissimi eventi della determinazione del sesso ed è probabile che la sua caratterizzazione permetta un notevole passo in avanti nel chiarimento di questo importante processo di sviluppo. Verranno quindi analizzati i pazienti con forme di intersessualità di tipo XX per mutazioni inattivanti in questo nuovo gene. D'altra parte, poiché è logico pensare che l'espressione anomala di questo gene possa impedire la normale differenziazione del testicolo in individui XY, si cercherà di caratterizzarne le sequenze di regolazione e cercare quindi mutazioni "guadagno di funzione" in pazienti con forme di intersessualità di tipo XY.
E' stata recentemente descritta la localizzazione di un locus in 5q12 responsabile per inversione del sesso XY in una grande famiglia francese. Il gene responsabile non sembra essere stato ancora individuato. Verranno studiate a questo proposito le famiglie di femmine XY presenti nella casistica.
Le diverse unità di ricerca risultano essere reciprocamente integrate, in quanto ciascuna unità indirizzerà prevalentemente i propri studi sulla caratterizzazione di singoli aspetti, usufruendo della collaborazione e delle competenze tecnico-metodologiche e culturali messe a disposizione dalle altre unità. <<<

Risultati parziali attesi

Elaborazione e validazione protocollo multidisciplinare per il rapido e corretto inquadramento della patologia responsabile delle varie forme cliniche di ambiguità genitale, identificando criteri, modalità e tempi per le valutazioni clinica, ormonale, genetica.
Elaborazione scheda informativa per raccolta uniforme dei dati dei neonati con ambiguità genitale.
Elaborazione e validazione questionari per l'outcome psicosessuale e l'identità di genere dei pazienti intersesso.
Ampliamento delle conoscenze sulle caratteristiche cliniche, biochimiche e genetiche dei pazienti intersesso.
Ampliamento della comprensione di alcuni meccanismi della determinazione sessuale.
Screening mutazionale di geni candidati in pazienti intersesso.
Possibile identificazione di nuove mutazioni o studio della frequenza di mutazioni già note.
Valutazione correlazioni fenotipo/genotipo.Valutazione dello sviluppo psicosessuale e dell'identità di genere dei pazienti con una condizione di intersessualità.
Relazione dello sviluppo psicosessuale e dell'identità di genere con la diagnosi, con la presentazione clinica, con la valutazione genetica, con la storia clinica, con la gestione clinica e terapeutica, con la situazione familiare.
Valutazione correlazione fenotipo/genotipo/outcome clinico e psicosessuale nelle varie forme cliniche.
Ricerca di modificatori genetici di SRY.
Identificazione di geni coinvolti nella determinazione del testicolo.
Ricerca di geni coinvolti nell'inversione di sesso di tipo XY.
Elaborazione di linee guida per la gestione dei pazienti con una condizione di intersessualità. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La differenziazione sessuale è un processo che coinvolge una serie di eventi molto complessi, programmati in periodi critici e determinati della vita fetale, che implicano l'interazione di fattori genetici ed ormonali finalizzati alla costituzione del dimorfismo sessuale osservato alla nascita.
Tre sono le tappe attraverso cui si svolge la differenziazione sessuale:
1. La determinazione del sesso cromosomico, stabilito al momento della fecondazione
2. La determinazione gonadica (sesso gonadico): trasformazione della gonade primitiva in testicolo o ovaio
3. La differenziazione fenotipica (sesso fenotipico) dei genitali interni e esterni in senso maschile o femminile
Prima della differenziazione sessuale testicoli e ovaie non sono distinguibili e si parla quindi di gonadi bipotenziali o indifferenti. La gonade bipotenziale origina dalla cresta urogenitale; le cellule germinali migrano dalla loro localizzazione iniziale nella parete del sacco vitellino verso la cresta genitale. Dalla gonade primitiva si differenzieranno la componente somatica del testicolo (cellule del Sertoli e cellule di Leydig) o dell'ovaio (cellule follicolari e cellule della teca). La comparsa di cellule gonadiche differenziate marca la fine dello stadio di determinazione del sesso e l'inizio della fase di differenziamento sessuale: il completamento dello sviluppo dei genitali interni ed esterni è infatti dovuto all'effetto delle sostanze ormonali secrete dalle cellule gonadiche appena differenziate.
La gonade maschile si differenzia più precocemente rispetto a quella femminile. Le prime cellule a differenziarsi sono quelle del Sertoli che producono l'ormone anti-mulleriano (AMH), responsabile nel maschio della regressione dei dotti mulleriani, che si differenzieranno invece nella femmina in tube, utero, parte superiore della vagina. Successivamente si differenziano le cellule del Leydig, che producono testosterone, necessario per lo sviluppo dei dotti Wollfiani in prostata, vescicole seminali e vasi deferenti. Il deidrotestosterone, suo metabolita periferico, è invece necessario per la mascolinizzazione dei genitali esterni. La gonade femminile matura più tardivamente durante lo sviluppo embrionale.
Il sesso genetico, determinato al momento della fertilizzazione dalla presenza o assenza del cromosoma Y, dirige la gonade embrionale bipotente a differenziarsi in testicolo o ovaio. Il cromosoma Y contiene il TDF, fattore che determina la differenziazione della gonade in senso maschile, identificato nel 1990 con il gene SRY. Gli ormoni prodotti dal testicolo dirigono il programma di sviluppo verso la differenziazione sessuale maschile. In assenza del cromosoma Y, ma anche in caso di assenza di gonadi funzionanti o non differenziate in modo corretto o di livelli adeguati di ormone antimulleriano o di testosterone o di un adeguato funzionamento dei recettori specifici, la differenziazione sessuale dei genitali interni ed esterni segue la via femminile.
Lo studio di pazienti con anomalie dello sviluppo sessuale e di modelli animali ha permesso di identificare molti dei geni coinvolti nel processo di differenziazione sessuale; tuttavia la conoscenza di tale processo è ancora molto lacunosa e l'esatta funzione di alcuni geni non è ancora chiara. Lo studio di pazienti con inversione del sesso ha dimostrato che solo una piccola parte porta mutazioni in geni noti, quindi una larga frazione dei geni coinvolti nella determinazione e differenziazione sessuale della gonade devono ancora essere identificati.
Una prima tappa è quella della formazione della gonade primitiva. Sono stati individuati diversi geni coinvolti in questo processo (LHX9, LIM1, EMX2, WT1, SF1); buona parte di questi è coinvolto anche in altre organogenesi e la mancanza della proteina da loro codificata può causare un fenotipo molto grave con morte endouterina. Un'alterazione in questa fase determinerà una mancata formazione delle gonadi o uno sviluppo disgenetico delle stesse: avremo quindi un fenotipo femminile sia in individui con cariotipo XX che XY.
La seconda tappa è quella della determinazione sessuale della gonade. Mutazioni in geni coinvolti in questa fase possono causare inversioni del sesso, complete o parziali, sia da maschio a femmina (femmine XY) sia da femmina a maschio (maschi XX).
SRY è l'unico gene universalmente riconosciuto come "gene interruttore" per la determinazione del sesso gonadico. Ancora non è noto se la sua funzione sia quella di attivare o di "reprimere il repressore" della via di differenziazione del testicolo. Traslocazioni di SRY sul cromosoma X o su un autosoma sono presenti nella maggior parte (circa 85%) dei maschi XX, mentre mutazioni inattivanti sono state trovate in circa il 10-15% delle femmine XY.
Altri geni sembrano tuttavia implicati nel processo di determinazione sessuale della gonade (SOX9, DAX1, WT1).
Nella tappa di sviluppo delle gonadi, successiva alla fase di determinazione del sesso gonadico, agiscono numerosi geni (DDH, DMRT1, WNT4, FGF9, M33, ATRX, DAX1, SF1, WT1). Un'alterazione in questa fase può portare allo sviluppo di gonadi disgenetiche e a vari stadi di ambiguità genitale.
L'ultima fase della differenziazione sessuale, cioè la differenziazione fenotipica in senso maschile o femminile, dipende dalla secrezione da parte del testicolo di ormone anti-mulleriano e di testosterone, dalla sua conversione periferica a deidrotestosterone, dalla capacità di risposta degli organi bersaglio a tali ormoni. Un'alterazione della differenziazione sessuale a questo livello può dipendere anche da un'eccessiva produzione di androgeni da parte dei surreni, come nella sindrome adreno-genitale (SAG), da un'eccesso di passaggio transplacentare di androgeni come avviene nei soggetti con deficit di aromatasi o in donne che producono elevate quantità di androgeni in gravidanza. Anche quest'ultima fase è caratterizzata dalla presenza di numerosi geni e una loro alterazione è responsabile delle principali cause di pseudoermafroditismi maschili o femminili, in cui si ha un sesso fenotipico parzialmente o completamente discordante col sesso gonadico, caratterizzato da gonadi normalmente sviluppate rispettivamente come testicoli o come ovaie.

Uno dei principali problemi affrontati dai medici che si occupano di pazienti con ambiguità genitale è l'assegnazione del sesso, in particolare in relazione alle future potenzialità funzionali e riproduttive.
Fino ad alcuni anni fa la scelta prevalente di assegnazione del sesso in un bambino con ambiguità genitale è stata quella femminile. Tale scelta era motivata principalmente dalla possibilità di una più facile correzione chirurgica in senso femminile, con un teorico miglior risultato estetico e funzionale, dalla necessità di correggere precocemente, dal rischio di degenerazione tumorale della gonade in vari pseudoermafroditismi maschili, dalla plasticità dell'orientamento sessuale del neonato.
Quest'ultima affermazione in particolare derivava dalle osservazioni di Money su bambini con assenza del pene per evento traumatico ed allevati come femmine. Secondo Money l'identità sessuale è malleabile purchè i genitali esterni siano precocemente adeguati alla scelta e l'ambiente nel quale il bambino viene cresciuto abbia un atteggiamento del tutto coerente con il sesso di allevamento.
In questi ultimi anni i criteri fin qui utilizzati e la teoria della plasticità neonatale sono stati posti in discussione; è stato ipotizzato che anche nell'uomo, come nell'animale, si verifichi un "imprinting" in utero del cervello ad opera degli androgeni. Sono stati riportati in letteratura casi di pazienti che hanno chiesto la riattribuzione di sesso in senso maschile dopo una scelta iniziale femminile. Recentemente sono sorte associazioni di pazienti che hanno espresso un atteggiamento critico nei confronti dell'operato del mondo medico. In particolare l'AISSG (Androgen Insensitivity Sindrome Support Group) accusa di mancanza di sensibilità nei confronti del paziente e di poca informazione. L'ISNA (Intersex Society of North America) è fautrice del rinvio di qualunque atto chirurgico correttivo dei genitali fino ad un'età in cui lo stesso paziente sia in grado di operare una scelta personale al riguardo.
Attualmente l'assegnazione del sesso in senso femminile è raccomandata nella SAG 46 XX, anche in casi con estrema virilizzazione dei genitali esterni, nella sindrome da insensibilità completa degli androgeni, nella disgenesia gonadica pura XY. Nel primo caso in quanto si ha, se adeguatamente trattate, un normale sviluppo puberale ed una teorica normale fertilità . Negli altri due casi per la presenza di genitali esterni femminili ed assenza di "imprinting" ad opera del testosterone. In buona parte delle altre situazioni le scelte possono essere diverse e dipendere, a seconda dei casi, dalla situazione dei genitali esterni, dalla possibilità di avere una buona virilizzazione dei genitali già in epoca neonatale, con adeguati trial terapeutici, o spontaneamente in epoca puberale, come nel caso del deficit di 5 alfa reduttasi o di 17 beta idrossisteroidodeidrogenasi, non ultimo dall'orientamento dei genitori, in rapporto anche al contesto sociale e ambientale nel quale il nucleo familiare è inserito.
Esiste poca documentazione in letteratura circa l'outcome di questi pazienti, con una difficoltà quindi a poter adeguatamente interpretare a posteriori le scelte operate.
Per meglio comprendere lo sviluppo psico-sessuale sono state definite alcune istanze fondamentali: il sesso biologico, l'attribuzione o genere sessuale, l'identità sessuale o di genere, il ruolo sessuale o di genere, l'orientamento sessuale o di genere.
Sesso biologico: si evidenzia a vari livelli, cromosomico, gonadico, fenotipico.
Attribuzione o genere sessuale: indica per ciascun individuo il sesso a cui è stato assegnato anagraficamente e con cui viene normalmente considerato e cresciuto dai familiari.
Identità sessuale o di genere: è definita da come l'individuo avverte se stesso relativamente al suo appartenere ad una categoria sessuale, cioè al proprio "vissuto" di uomo o di donna.
Ruolo sessuale o di genere: si riferisce ai comportamenti manifesti di un individuo, i quali, secondo gli standard del suo ambiente socio-culturale, sono considerati pertinenti all'uno o all'altro sesso.
Orientamento sessuale o di genere: l'attrazione sessuale verso individui dello stesso sesso o di sesso opposto.
Fattori biologici interagiscono dinamicamente con stimoli socio-ambientali, culturali, personali. Da questa interazione risulta l'identità sessuale di ciascun individuo e il ruolo sessuale che questi assume. L'identità sessuale si sviluppa e si stabilizza nei primi anni di vita. In questo processo i genitori sembrano avere un ruolo determinante in quanto consciamente o inconsciamente trasmettono al figlio il suo essere "maschio" o "femmina", inoltre agiscono come modelli di identificazione privilegiati per l'assunzione di ruoli sessuali.
Lo sviluppo dell'identità sessuale può essere anomalo per fattori psico-sociali e fattori psico-biologici. Nel primo caso vi è un disaccordo tra il sesso psicologico sviluppato dal soggetto e le sue caratteristiche fisiche in quanto il soggetto ha maturato tendenze identificatorie nella direzione opposta alla sua realtà somatica. Nel secondo caso lo sviluppo dell'identità sessuale è anomalo a causa di fattori di ambiguità a livello del sesso biologico.
Una debole e non chiara identità sessuale può ostacolare la formazione di un'immagine di sé positiva, con la conseguente presenza di sentimenti di scarsa stima che inducono difficoltà nella vita relazionale e spesso disturbi psichici di grave entità.
L'immagine corporea, durante la crescita, è molto importante per la sicurezza e l'identità di sé. L'apparenza dei genitali esterni rappresenta, assieme ad altri, un fattore di estrema importanza per un normale sviluppo psicosessuale.
Gli interventi chirurgici correttivi possono accentuare le normali insicurezze sul proprio corpo e successivamente indurre paura del rapporto sessuale. Accanto a questo aspetto, prevalentemente psicologico, di timidezza sessuale, la funzionalità sessuale può anche essere compromessa da altri fattori, di natura medico-chirurgica, quali maggiori difficoltà nel raggiungimento dell'orgasmo durante i rapporti sessuali ed una minor sensibilità a causa di pregressi interventi chirurgici.
I principali studi sull'outcome psicosessuale, sull'identità di genere e sul ruolo sessuale riguardano le pazienti con sindrome adreno-genitale (SAG), probabilmente in quanto costituisce la causa più frequente di ambiguità genitale. Solo recentemente sono comparsi studi che prendono in considerazione pazienti con altre cause di intersessualità.
Nelle bambine SAG il ruolo di genere già durante l'infanzia è tendenzialmente più mascolino: sono più interessate a giochi tipicamente maschili, hanno come compagni di gioco dei maschi, desiderano per il loro futuro una professione prettamente maschile, preferiscono la carriera alla vita familiare.
E' stata riscontrata una relazione tra la severità della malattia e l'atteggiamento comportamentale. Hanno inoltre una più alta abilità spaziale, tipica del genere maschile. Sembrerebbe che fattori biologici, quali l'eccesso androgenico durante l'embriogenesi, contribuiscano a determinare queste differenze.
Tale ipotesi è supportata da alcuni studi effettuati su certe specie animali (roditori, primati) secondo cui il periodo sensibile agli effetti degli androgeni è quello prenatale.
E' stato anche ipotizzato il possibile ruolo degli androgeni postnatali, dal momento che bambine diagnosticate tardivamente presentavano comportamenti mascolinizzati più frequentemente rispetto a controlli sani di pari sesso ed età.
L'identità di genere non appare correlata al grado di virilizzazione genitale o all'età in cui è stata eseguita la correzione chirurgica. Una relazione è stata invece evidenziata con l'età alla diagnosi e con la qualità del rapporto con i genitori.
Per quanto riguarda lo sviluppo psicosessuale in donne con SAG sono stati riscontrati un ritardo nelle normali tappe di sviluppo, un'aumentata percentuale di bi- ed omosessualità, ridotte fantasie eterosessuali ed insicurezza nei contatti con l'altro sesso.
Sono stati anche descritti un minor numero di matrimoni ed una minor fertilità. Meyer-Bahlburg, in uno studio sul cambio di sesso da femmina a maschio in 4 pazienti adulte affette da SAG, ha evidenziato che l'immagine di sé atipica sia comportamentale che corporea è il fattore più importante nella maturazione del desiderio del cambio di sesso rispetto ai pregiudizi dei genitori, al particolare genotipo o alla forma clinica.
Nei pochi studi eseguiti le donne con completa insensibilità agli androgeni evidenziavano soddisfazione con il sesso assegnato. La maggior parte erano soddisfatte dello sviluppo psicosessuale e della funzione sessuale. Quasi tutte presentavano un orientamento eterosessuale.
Invece circa 25% degli individui 46XY che presentavano un'ipospadia perineoscrotale, sia maschi che femmine, mostravano un'insoddisfazione con il sesso assegnato. I maschi avevano subito un maggior numero di interventi chirurgici e presentavano un peggior risultato estetico dei genitali. Tuttavia sia i maschi che le femmine erano abbastanza soddisfatti della funzione sessuale e l'orientamento era prevalentemente eterosessuale. <<<