RICERCA ITALIANA     

Progressione del danno renale e fattori di rischio cardiovascolare: meccanismi emodinamici infiammatori e metabolici ed aspetti morfologici.

Università degli Studi di Parma

Abstract

Il progetto vuole approfondire meccanismi emodinamici, infiammatori e metabolici quali determinanti della progressione del danno renale e cardiovascolare. Alcuni "passaggi" fisiopatologici, spesso interrelati, sono infatti comuni al sistema cardiovascolare ed al rene , includendo meccanismi:
1) emodinamici, riferibili alla regolazione endotelio-mediata (disfunzione endoteliale) ed al sistema renina angiotensina a livello vascolare, cardiaco e renale, ove l'Angiotensina II esprime azioni vasocostrittorie,è promotrice di stress ossidativo e nitrosativo e di fibrogenesi, giustificando le proprietà protettive nei confronti del danno cardiaco, vascolare e renale dell'inibizione farmacologica del sistema renina-angiotensina;
2) infiammatori, in accordo con l'esistenza e l'importanza di uno stato flogistico "a basso grado", potenziale promotore di più rapida progressione del danno cardiovascolare e renale, sia direttamente sia attraverso la sua traduzione in senso emodinamicamente negativo;
3) metabolici, quali l'insulino-resistenza che, con obesità, ipertensione e dislipidemia, definisce la sindrome metabolica , ove anomalie metaboliche , emodinamiche ed infiammatorie si associano, indicandone le obbligatorie interrelazioni. Gli obiettivi del progetto consistono pertanto nell'estendere le conoscenze sperimentali, fisiopatologiche e clinico-terapeutiche relative ai suddetti meccanismi.

A)Le interazioni tra infiammazione ed emodinamica nella sindrome metabolica saranno studiate col blocco anticorpale anti-tumor necrosi factor alfa, citochina proinfiammatoria e promotrice di resistenza insulinica, cui dovrebbe seguire miglioramento della funzione endoteliale, contrastando l'elevato tono costrittorio endotelino-dipendente. In soggetti con sindrome metabolica, il polimorfismo genetico Asp299Gly del recettore TLR4, sarà valutata nella sua capacità protettiva nei confronti della stimolazione pro-aterogena da parte di mediatori infiammatori. (unità Cardillo).
B)In condizioni sperimentali (ratto SHR) di normotensione, di acuto rialzo dei valori pressori e di ipertensione cronica, si studieranno le interazioni tra attivazione del sistema renina-angiotensina, stress ossidativo e nitrosativo e fibrogenesi interstiziale renale. (unità Cabassi).
C)Nel volontario sano si valuteranno gli effetti emodinamici renali della angiotensina II esogena in presenza di blocco del recettore AT1, verificando la partecipazione di bradichinina e nitrossido e del recettore AT2 alla minore vasocostrizione renale da Angiotensina II. (unità Novarini).
D)In modelli sperimentali di nefropatia le poco note alterazioni iniziali nei rapporti tra strutture glomerulari e cellule infiammatorie circolanti preludono alla glomerulosclerosi. Le interazioni fra componenti infiammatorie (molecole di adesione, loro inibitori e citochine), endotelio capillare e cellule mesangiali potranno essere utilmente studiate nel modello del glomerulo isolato, consentendo di approfondire tali relazioni e di comprendere gli iniziali fenomeni caratteristici della infiammazione glomerulare e della proliferazione mesangiale. (unità Bartoli).
E)Diabete mellito, ipertensione arteriosa , sindrome metabolica e nefropatia cronica in fase iniziale sono accomunati da resistenza insulinica e da uno stato protrombotico, per cui si studieranno in modo sia trasversale che longitudinale, pazienti ipertesi stratificati sulla base sia dei fattori di rischio (metabolismo glucidico, markers infiammatori ed emocoagulativi) sia del grado di deterioramento funzionale renale (Unità Sechi).
F)E' pure rilevante in soggetti ugualmente stratificati in base alla funzione renale correlare i parametri di rischio cardiovascolare con gli aspetti morfo-strutturali renali,in quanto sfugge tuttora la mediazione che permette a questi fattori di indurre iniziali alterazioni strutturali preliminari al danno renale progressivo (Unità Satta). <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Almerico NOVARINI Università degli Studi di PARMA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il presente progetto si propone, quale finalità generale, di approfondire i meccanismi emodinamici, infiammatori e metabolici in quanto potenti determinanti della progressione del danno renale e cardiovascolare. È ormai ben dimostrato come i vari fattori di rischio cardiovascolare, classici o recenti, maggiori o minori, si integrino, nel contesto della patologia cardiovascolare, con il deterioramento, anche modesto, della funzione renale, risultandone un loro potenziamento ,parallelo alla progressiva riduzione funzionale. In altri termini, il danno funzionale renale, anche quando espresso dalla sola comparsa di modestissima proteinuria corrispondente al livello della cosiddetta micro-albuminuria, non solo sembra risentire, nella sua progressione nell'ambito delle più importanti patologie cardiovascolari (ipertensione arteriosa, diabete mellito), dei medesimi fattori di rischio, ma anche assume a sua volta un peso apparentemente determinante nell'aggravare il livello di rischio globale, l'incidenza di eventi ed il grado di morbilità e mortalità. Ciò presenta analogie, seppure in misura nettamente inferiore, con il drammatico rischio cardiovascolare del paziente nefropatico avanzato o in emodialisi cronica.
Alcuni "passaggi" fisiopatologici, a loro volta spesso interrelati, sembrano comuni al sistema cardiovascolare ed al rene, ed assumono una tale importanza non solo fisiopatologica ma anche clinico-terapeutica da meritare grande attenzione.
Sinteticamente, questi crocevia fisiopatologici comprendono:
1) meccanismi emodinamici generali e distrettuali, riferibili alla regolazione endotelio-mediata ,sistemica e renale (disfunzione endoteliale), ed alla presumibile iperattività del sistema renina angiotensina aldosterone a livello tissutale cardiaco, vascolare e renale, ove l'AngiotensinaII, oltre ai noti effetti vasocostrittori, esprime altri importanti azioni quale promotrice dello stress ossidativo e nitrosativo e della fibrogenesi. Su queste proprietà, ascrivibili ad una attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, si è concentrata in particolare la ricerca clinico-terapeutica, con l'acquisizione, ormai consolidata, del potere protettivo nei confronti del danno cardiaco, vascolare e renale del blocco del sistema RAA con inibitori dell'enzima di conversione (ACE-I), con antagonisti dei recettori 1 dell'angiotensina II (ARBs) e con antagonisti dell'aldosterone.
2)meccanismi infiammatori, largamente testimoniati anche a livello clinico dalla correlazione esistente tra livelli circolanti di markers di fase acuta (PCR, fibrinogeno) e rischio cardiovascolare, in accordo con l'esistenza e l'importanza di uno stato infiammatorio "a basso grado", potenziale promotore di più rapida progressione del danno cardiovascolare e renale. A queste considerazioni fa inoltre riferimento l'intersecarsi di fenomeni infiammatori ,causa di danno non solo diretto ma anche emodinamicamente mediato, attraverso le numerose possibilità di trasduzione emodinamicamente negativa (es. iperattività endotelinica), conseguente all'attivazione di talune cascate infiammatorie.
3) meccanismi metabolici, rappresentati prevalentemente dall'insulino-resistenza e dall'obesità, inquadrate, insieme all'ipertensione ed alla dislipidemia, nella definizione della cosiddetta sindrome metabolica, paradigma sindromico di grande importanza e di rapida diffusione nel mondo occidentale ed in cui alle anomali metaboliche si associano quelle emodinamiche (disfunzione endoteliale) e quelle infiammatorie, indicandone ormai definitivamente le obbligatorie interrelazioni.
Gli obiettivi del progetto alla luce delle generali premesse sopra esposte consistono, nello specifico, nell'estendere le conoscenze sperimentali, fisiopatologiche e clinico-terapeutiche relative ai meccanismi elencati, utilizzando d parte di ciascuna unità afferente propri e originali modelli di studio.
Meccanismi emodinamici:
A)Interazioni tra infiammazione e determinanti emodinamiche nella disfunzione endoteliale nella sindrome metabolica. Il blocco di un riconosciuto meccanismo infiammatorio a livello vascolare attraverso anticorpi anti-TNF alfa, cioè contro una citochina proinfiammatoria e promotrice di resistenza insulinica, potrebbe indurre un miglioramento della reattività vascolare endotelio-dipendente riducendo l'apparente elevazione del tono costrittorio endotelinico. Quest'ultimo viene infatti considerato come possibile mediatore tra l'evento infiammatorio e l'alterazione vasomotoria. In una ulteriore fase dello studio saranno presi in esame soggetti sempre con sindrome metabolica con un particolare polimorfismo genetico (Asp299Gly) a carico della TLR4 che comporterebbe una particolare protezione nei confronti degli effetti pro-aterogeni della sua stimolazione da parte di mediatori infiammatori. (unità Cardillo).
B)In condizioni sperimentali (ratto SHR) di normotensione, di acuto rialzo dei valori pressori e di ipertensione arteriosa cronica, studio delle interazioni tra attivazione del sistema renina-angiotensina, stress ossidativo e nitrosativo sulla induzione di proteine della matrice interstiziale fibrosa renale. (unità Cabassi).
C)Studio fisiofarmacologico nel volontario sano degli effetti emodinamici renali della angiotensina II esogena in presenza ed in assenza di blocco del recettore AT1. Le ipotesi da verificarsi, utilizzando idonei inibitori, riguardano la partecipazione della bradichinina e del nitrossido (e forse del recettore AT2) alla minore vasocostrizione renale da Angiotensina II in presenza del suddetto blocco recettoriale ed il ruolo della endotelina nel recupero della vasocostrizione (angiotensina II -mediata) secondario alla blocco della bradichinina. (unità Novarini).
Meccanismi infiammatori
D)In alcuni modelli di nefropatia cronica, quali quelli indotti dall'ipertensione arteriosa e dalla malattia diabetica, sono presenti nelle fasi iniziali alterazioni dei rapporti tra strutture vascolari glomerulari renali e cellule infiammatorie circolanti che preludono alla glomerulosclerosi. In tali situazioni poco è conosciuto circa le interazioni fra componenti infiammatorie, rappresentate da molecole di adesione, loro inibitori, e citochine prodotte ed agenti localmente e endotelio capillare, cellule mesangiali del glomerulo. Lo studio del modello del glomerulo isolato consente di approfondire tali relazioni e di comprendere gli iniziali fenomeni caratteristici della infiammazione glomerulare e della proliferazione mesangiale. (unità Bartoli).
Meccanismi metabolici
E)Poiché diabete mellito, ipertensione arteriosa e sindrome metabolica da un lato e nefropatia cronica anche in fase precoce dall'altro sembrano accomunati da alcuni elementi fisiopatologici (resistenza insulinica, iperinsuliemia, stato protrombotico), pare importante studiare ,in modo sia trasversale che longitudinale, un congruo numero di pazienti ipertesi, stratificati non solo sulla base delle componenti di rischio (inclusi il metabolismo glucidico, i markers infiammatori ed emocoagulativi) ma anche del grado di deterioramento funzionale renale (Unità Sechi).
F)Parimenti è da ritenersi di rilevante interesse che in soggetti analogamente stratificati (in base alla funzione renale) si tenti di correlare i principali parametri di rischio cardiovascolare con gli aspetti morfo-strutturali di danno renale. E' tuttora infatti sostanzialmente elusivo la mediazione che permette ai vari fattori cardiovascolari di indurre iniziali alterazioni strutturali (glomerulari?, tubulo-interstiziali?) che possono portare ad un successivo danno renale progressivo (Unità Satta). <<<

Risultati parziali attesi

Il gruppo SATTA, dallo studio retrospettivo in soggetti con nefropatia documentata biopticamente, cercherà di identificare le correlazioni tra dati istologici, quantificati come descritto, indici clinico-strumentali di funzione renale, entità dei markers di rischio cardiovascolare e del danno cardiovascolare a distanza.
Il gruppo SECHI, dallo studio trasversale su un gran numero di pazienti ipertesi (circa 400), stratificati sulla base della funzione renale e dei fattori di rischio, potrà definire le relazioni tra i differenti fattori di rischio cardiovascolare minori considerati ed i danni cardiovascolari e renali.
Il gruppo CARDILLO, attraverso il confronto delle risposte vascolari all'infusione locale di acetilcolina, nitroprussiato di sodio e BQ-123 prima e durante l'infusione di infliximab, verificherà l'ipotesi che il trattamento possa indurre un miglioramento della disfunzione endoteliale e del profilo aterogeno (markers plasmatici di attivazione endoteliale ed infiammazione)in soggetti con sindrome metabolica.
Il gruppo BARTOLI intende, in questa fase, creare un modello di studio tramite il quale valutare, in vitro, ex vivo, la cinetica della infiammazione glomerulare e nel quale aggiungere o sottrarre, di volta in volta, i diversi mediatori umorali o cellulari in modo da poterli studiare quali variabili indipendenti. Tale modello dovrebbe quindi consentire di valutare, oltre alle varie fasi dell'adesione leucocitaria, gli eventi concomitanti ed intercorrenti, quali il ruolo delle chemochine, l'attivazione e la liberazione di sostanze vasoattive e la liberazione e attivazione di fattori di crescita.
Il gruppo CABASSI in questa fase mira a dimostrare come i meccanismi alla base della fibrogenesi interstiziale renale(produzione di matrice fibrosa)possano dipendere dalla attivazione in tale sede dei processi di ossidazione-nitrosazione, mediati dalla sintesi di angiotensina e come tali fenomeni possano risultare accelerati dallo stato ipertensivo.
Il gruppo NOVARINI verificherà in questa fase se l'azione renale dell'angiotensina II si esprima anche in senso vasodilatatorio ,forse con la mediazione del recettore AT2, attraverso la produzione di sostanze vasodilatanti, quali la bradichinina e l'NO. Ciò sarebbe suggerito dal rilievo di una sensibilità al blocco dei recettori B2 della bradichinina o alla inibizione della sintesi di NO della minore vasocostrizione da angiotensina II in presenza di blocco AT1. L'eventuale ruolo dell'endotelina nella relativamente maggiore vasocostrizione renale in presenza di Icatibant dovrebbe,a sua volta, determinare una relativa minore efficacia dello stesso Icatibant in presenza di BQ123.Dalla seconda fase dello studio del gruppo SATTA, studio clinico prospettico, verranno ricercate le possibili correlazioni tra la comparsa eventuale di danno renale funzionale (o solo di proteinuria persistente), le caratteristico-istopatologiche renali ed i fattori di rischio cardiovascolare nel gruppo di pazienti ipertesi e diabetici considerati. Similmente nel gruppo ratti Sassari deficienti in callicreina sottoposti ad uninefrectomia verà stabilita la correlazione tra deterioramento funzionale renale e comparsa di lesioni strutturali renale.
La seconda fase dello studio SECHI sarà di tipo longitudinale, per valutare se gli eventi cardiovascolar in pazienti ipertesi,stratificati in base alla funzione renale misurata all'arruolamento ed alla sensibilità all'insulina, si correlino o meno a tali parametri.
L'obiettivo della fase 2 del gruppo CARDILLO sarà valutare l'impatto del polimorfismo di TLR4 sulla funzione endoteliale e sui markers di infiammazione ed aterosclerosi in pazienti con sindrome metabolica,nell'ipotesi che tale variante genetica ,che attenua il signalling mediato dal recettore, possa proteggere i pazienti con sindrome metabolica dallo sviluppo di disfunzione endoteliale.
La seconda fase dello studio BARTOLI prevede la valutazione, nel modello del glomerulo isolato ,dell'effetto di mediatori proinfiammatori sulla secrezione di sostanze vasoattive (endotelina).
Il gruppo CABASSI in questa seconda fase valuterà gi effetti del blocco del sistema renina angiotensina (ACE-inibitori, AT1 bloccanti) in un modello di ipertensione cronica geneticamente determinato valutando gli effetti sulla nitrosazione e sulla produzione di proteine implicate nella fibrogenesi interstiziale renale.
Il gruppo NOVARINI in questa seconda fase verificherà l'ipotesi che , in presenza di blocco AT1, l'azione vasodilatante renale dell'ACE inibizione sensibile al blocco recettoriale bradichininico si riveli con maggiore evidenza rispetto a quella valutata in condizioni basali dimostrando l'importanza emodinamica renale della produzione di bradichinina indotta dalla angiotesnina in presenza di blocco AT1. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le malattie cardiovascolari (ipertensione arteriosa, aterosclerosi e diabete mellito) possono comportare riduzione progressiva della funzione renale (IRC) rappresentando,tra loro combinate, la causa di gran lunga più importante di insufficienza renale terminale. D'altro canto, la progressiva IRC rappresenta una condizione ad elevatissimo rischio cardiovascolare secondario e alla condizione di uremia e alla particolare prevalenza in tali soggetti dei tradizionali fattori di rischio[1]. Più recentemente è tuttavia emerso che anche modeste riduzioni della funzione renale si accompagnano nella popolazione generale ad un più elevato rischio, suggerendo che il rapporto tra malattia renale e cardiovascolare sia bidirezionale, ove tuttavia i meccanismi di reciproca interazione sono solo parzialmente chiariti. Di fatto, i soli meccanismi emodinamici spiegano solo in parte l'insorgenza di nefropatia, mentre altri fattori , in sostanza coincidenti con i fattori di rischio cardiovascolare,sembrano coinvolti nell'insorgenza e nella progressione della nefropatia [1]. Nello studio HOT,ad esempio, in una popolazione di circa 19.000 pazienti ipertesi il fattore di rischio maggiormente correlato alla comparsa di eventi cardiovascolari era una anche modesta elevazione della creatininemia, con un rischio relativo superiore a quello legato ai principali fattori tradizionali (2).
In particolare, diabete mellito, aterosclerosi e ipertensione arteriosa sono tra loro accomunati da alcune anomalie chiave, quali la ridotta tolleranza glucidica con iperinsulinemia e l'infiammazione sistemica. Un ulteriore elemento unificante, al crocevia tra ipertensione arteriosa, nefropatia ipertensiva e diabetica e rischio cardiovascolare, è rappresentato dalla microalbuminuria, spesso presente in corso di ipertensione essenziale e manifestazione precoce di nefropatia, specialmente caratteristica del diabete mellito [3]. L'approfondimento degli aspetti precoci di danno renale, rappresentati dalla microalbuminuria, unitamente alla sua correlazione ad alterazioni morfo-strutturali appare,quindi, di estremo interesse,soprattutto considerando il peso dei vari fattori cardiovascolari nell'indurre iniziali alterazioni strutturali glomerulari e/o tubulo-interstiziali renali.
Individuare quali siano i fattori che indicano precocemente il coinvolgimento renale in corso di malattia cardiovascolare deve rappresentare un elemento di estrema importanza ,consentendo l'attuazione di misure igienico-dietetico-terapeutiche atte a prevenire o rallentare la progressione della nefropatia e di conseguenza la prognosi della malattia cardiovascolare.
In questo ambito, un ruolo di rilievo nello sviluppo di eventi cardiovascolari nella popolazione generale (4) viene svolto dalla iperinsulinemia, che ,d'altra parte, è anche caratteristica dei pazienti con insufficienza renale avanzata (5). E' importante quindi determinare la possibile correlazione tra grado di compromissione funzionale renale e sviluppo di anomalie del metabolismo glucidico, considerando la scarsità di informazioni all'incidenza di eventi cardiovascolari in pazienti con fasi iniziali di malattia renale. In uno studio prospettico della durata di circa 10 anni, Jungers et al. (6) hanno peraltro riportato un incremento di tre volte nella incidenza di eventi cardiovascolari in pazienti con insufficienza renale moderata rispetto alla popolazione generale.
Il fatto che i fattori di rischio cardiovascolare correlati allo stato uremico possano manifestarsi già dalle fasi iniziali del deterioramento funzionale renale è dimostrato ,ad esempio, dalla correlazione inversa tra filtrato glomerulare e livelli di lipoproteina(a) (7), noto fattore di rischio indipendente per l'aterosclerosi , mentre alcuni markers di stato protrombotico , quali il fattore di protrombina 1+2 il D-dimero della fibrina ed il fibrinogeno sono già alterati nella insufficienza renale moderata (8),e ivi associati significativamente agli eventi cardiovascolari . In definitiva, nell'ambito del presente progetto, verranno valutate le relazioni tra i fattori di rischio specifici della insufficienza renale ed altri componenti del rischio cardiovascolare, tra i quali la resistenza all'insulina e l'iperinsulinemia rappresentano gli elementi fisiopatologici di maggiore rilievo, inseriti insieme ad altre determinanti di rischio nella cosiddetta "sindrome metabolica". Nel corso degli ultimi anni, la prevalenza di tale sindrome nella popolazione adulta ha registrato un drammatico incremento, in relazione prevalentemente ad una epidemia di obesità (9). Nei pazienti con ipertensione arteriosa è presente una ridotta risposta agli stimoli vasodilatatori endotelio-mediati, precoce rispetto alle manifestazioni strutturali aterosclerotiche, predittiva di eventi cardiovascolari futuri e correlata a ridotta biodisponibilità di ossido nitrico ed aumentata attività del sistema endotelinico (10,11). La "disfunzione endoteliale" si accentua considerevolmente quando l'ipertensione è associata all'obesità, come di regola avviene nella sindrome metabolica, ove la risposta vasodilatatrice endotelio-dipendente è estremamente depressa e sensibile al calo ponderale(12). Ipertensione ed obesità sono non solo associate ad insulinoresistenza e dislipidemia ma anche ad uno stato di infiammazione sistemica di basso grado, caratterizzato da anomala produzione di citochine, incremento di proteine di fase acuta ed attivazione di alcune cascate infiammatorie (13), fra i quali, di particolare importanza anche clinico- epidemiologica, la proteina C reattiva (PCR) ed il tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha). Poiché il TNF-alpha, in quanto capace non solo di indurre importante attivazione infiammatoria del tessuto vascolare ma anche di determinare disfunzione endoteliale e resistenza insulinica nel volontario sano (14), sembra di particolare rilievo studiare gli effetti della inibizione del TNF-alpha con idoneo anticorpo sulla funzione endoteliale nei soggetti con sindrome metabolica. Parimenti,è di sicuro interesse il riconoscimento, nell'ambito dei soggetti affetti da sindrome metabolica,dell'esistenza di sottogruppi distinti sulla base di polimorfismi genetici a carico di recettori sulle cellule endoteliali e sui macrofagi (Toll-like receptor 4 e polimorfismo Asp299Gly), deputati a modulare in senso aterogeno la risposta a noti fattori proinfiammatori circolanti (LDL ossidate, fibrinogeno) (15).
Un ulteriore approccio alla conoscenza del legame tra fenomeni infiammatori vascolari e alterata emodinamica locale, entrambe da considerarsi come essenziali componenti di danno tissutale, può giovarsi non solo delle già esposte correlazioni clinico-istopatologiche renali, ma anche di studi sperimentali in un modello come quello del glomerulo isolato, in cui le interazioni tra cellule infiammatorie e strutture recettoriali presenti a livello dell'endotelio capillare glomerulare possono chiarire le modalità di interdipendenza tra fenomeni flogistici e modulazione in senso negativo della emodinamica glomerulare. A tal proposito, risulta importante definire i rapporti tra leucociti neutrofili ed endotelio glomerulare, interazione che si realizza in seguito alla secrezione di citochine liberate, oltre che dagli stessi neutrofili, anche dalle cellule endoteliali, mesangiali ed epiteliali, quali attivi partecipanti alla promozione ed al mantenimento dell'infiammazione glomerulare (16). Infatti, l'espressione delle molecole d'adesione sulle cellule glomerulari epiteliali, mesangiali ed endoteliali dei capillari peritubulari del rene umano normale, risulta significativamente incrementata in corso di patologie glomerulari e tubulo-interstiziali nell'uomo, cosi come nella nefropatia sperimentale da somministrazione di Anticorpi anti- membrana basale glomerulare (17). Il fenomeno del legame di specifici recettori leucocitari (integrine) alle molecole d'adesione (ICAM-1, selectine), espresse sulla superficie dell'endotelio attivato, appare inoltre di fondamentale importanza nell'attivazione dello stress ossidativo. L'aumento delle specie reattive dell'ossigeno (18) può sinergizzare con gli enzimi contenuti nei granuli neutrofili(19) nel dare origine all'iniziale danno glomerulare. Fra gli elementi in grado di influenzare in maniera preponderante la attivazione del fenomeno di adesione leucocitaria-endoteliale e la conseguente incrementata produzione di specie radicali dell'ossigeno sono da annoverare i peptidi endotelina ed Angiotensina II(20).
Il sistema renina-angiotensina, quindi, non solo rappresenta uno dei maggiori regolatori a lungo termine della pressione arteriosa attraverso il mantenimento del tono vascolare e del bilancio sodico, ma anche è implicato nei processi di rimodellamento e fibrosi, che contribuiscono alla progressione delle malattie renali, oltre che vascolari e cardiache . I farmaci interferenti con il sistema renina angiotensina (ACE-inibitori,ARBs) attenuano gli effetti dell'Ang II esogena, anche risultando nefroprotettivi in modelli di insufficienza renale sperimentale (21),in quanto riducono l'ipertensione, la proteinuria e la up-regulation di alcune citochine profibrotiche e di fattori di crescita ,quali il trasforming growth factor beta( TGFBeta), che mediano la sintesi di proteine della matrice extracellulare( fibronectina , collagene) (22).L' Ang II, tramite TGF Beta, induce inoltre l'espressione di inibitore dell'attivatore tissutale del plasminogeno- 1 (PAI-1) che,oltre alle note implicazioni nell'infiammazione vascolare e nella coagulazione, inibendo la conversione del plasminogeno in plasmina (23), responsabile anche della attivazione delle collagenasi tissutali,risulta in ridotta degradazione del collagene. Come sopra accennato,l' Ang II aumenta la produzione di radicali liberi dell'ossigeno ed in particolare di anione superossido, che in vivo si lega in maniera particolarmente favorevole al monossido d'azoto (NO),dando luogo al perossinitrito (ONOO) (23), specie molecolare altamente reattiva combinata dell'azoto e dell'ossigeno (stress nitrosativo) .Appare quindi di estremo interesse la possibilità di chiarire le interazioni nella fibrogenesi renale tra specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto, fra le quali il NO. Il NO, oltre a giocare un ruolo chiave nella regolazione delle resistenze vascolari renali e della pressione arteriosa sia sistemica che tissutale, inibisce (24) la proliferazione muscolare liscia e mesangiale , riducendo la produzione di proteine della matrice extracellulare (25). La presenza o l'assenza di valori pressori elevati nel modello genetico di ipertensione (ratto SHR) può chiaramente modificare le relazioni tra insorgenza e progressione del danno renale e di conseguenza anche il ruolo specifico del sistema renina-angiotensina nell'indurre alterazioni istopatologiche.
Il fondamentale ruolo fisiopatologico dell'AngII quale mediatore di un gran numero di attività biologiche favorenti potentemente, nel loro insieme, l'aterosclerosi, le cardiopatie e le nefropatie è largamente supportato sul piano clinico dalla evidente protezione fornita ai pazienti con malattie cardiovascolari e renali dai farmaci inibitori dell'enzima di conversione (ACEI) e dai bloccanti specifici dei recettori angiotensinici AT1 (ARB) (26).
A livello del rene umano, l'AngII produce, a dosi prive di sostanziale azione vasocostrittoria sistemica (27), i ben noti effetti , recettore AT1 dipendenti, di incrementato riassorbimento sodico e vasocostrizione glomerulare. Numerose interazioni con altri sistemi vasoattivi renali, sia antagonisti (prostaglandine, bradichinina, nitrossido), sia coagonisti (endotelina), contribuiscono tuttavia, nelle diverse condizioni sperimentali umane (e verosimilmente anche cliniche) ,a modulare in modo complesso l'azione renale dell'AngII(27). Il sistema ,vasodilatatore e natriuretico,delle bradichinine (BK),in particolare,assume specifico interesse clinico (28),poichè gli ACEI non solo riducono la formazione di AngII ma anche incrementano il contenuto renale di BK,in quanto inibitori anche della chininasi II. Il contributo relativo dei due meccanismi nel determinare gli effetti renali degli ACEI nell'uomo rimane tuttavia poco conosciuto ,specie in replezione sodica, condizione in cui può quindi risultare utile dimostrare una reale importanza della BK (29). Numerosi dati animali hanno anche indicato che l'AngII,attivando il recettore AT2, funge da equilibratore dei suoi stessi effetti AT1 mediati, attraverso la produzione di BK e NO (30). Se tale sequenza venisse confermata nell'uomo, risulterebbe dimostrata (o,quanto meno, fortemente suggerita) l'espressione fenotipica di una funzionalità dei recettori AT2 nel rene umano. Sul piano terapeutico,inoltre(31), anche gli ARB, comportando livelli cronicamente elevati di AngII , stimolerebbero tramite i recettori AT2 una maggiore produzione di BK ed NO. Resta quindi da verificare nell'uomo la possibilità di mettere in evidenza come la minore vasocostrizione ed anti-natriuresi da AngII in presenza di blocco AT1 sia ,almeno in parte, sensibile al blocco recettoriale B2 della BK od alla inibita sintesi di NO.Un tale approccio può contribuire ad estendere le premesse fisiofarmacologiche dell'uso di ACEI ed ARB, anche in associazione tra loro (32), nel trattamento delle malattie cardiovascolari e renali. <<<