RICERCA ITALIANA     

Ruolo dei markers del danno endoteliale nella disfunzione erettile di interesse nefrourologico

Università degli Studi di Messina

Abstract

L’erezione peniena è il risultato di meccanismi neurovascolari ed ormonali ed è correlata all’integrità del tessuto penieno. Il meccanismo vascolare è relativamente ben conosciuto e le procedure di chirurgia per la rivascolarizzazione per il trattamento dell’impotenza sono ben consolidate. Poiché circa il 50% dei pazienti che vengono sottoposti a chirurgia vascolare peniena presentano un miglioramento dei sintomi, è stato ipotizzato che fattori di origine vascolare possano avere un ruolo importante nella fisiopatologia dell’impotenza. Nei pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico si osserva spesso un danno vascolare ed è probabile che alterazioni dell’attività fibrinolitica e disfunzioni endoteliali possano giocare un ruolo importante nelle complicazioni vascolari periferiche di cui la disfunzione erettile può rappresentarne un esito patologico. Da alcuni anni vengono studiate alcune molecole la cui variazione sia locale che sistemica può essere indice di un danno endoteliale. Tra i markers di tale danno sono stati studiatie le seguenti molecole: il Tissue-type Plasminogen activator (tPA); Trombomodulina (TM); Fattore di von Willebrand (vWF); NO3 (che rappresenta l’ossido nitrico); la lipoproteina-A (Lp-a); e l’Omocisteina. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Guido BELLINGHIERI Università degli Studi di MESSINA

Obiettivo del Programma di Ricerca

L'eziologia della D.E. è plurifattoriale. Tuttavia, oggi si avvalora sempre di più l'ipotesi che la il danno vascolare possa giocare un ruolo di primo. Una malattia aterosclerotica diffusa o una stenosi significativa dell'asse ipogastrico-cavernoso provocano una diminuzione del flusso e della pressione di perfusione, rallentando l'inondazione nelle lacune cavernose. Ciò porta ad un aumentato tempo di induzione al riempimento e di conseguenza ad una alterazione del meccanismo veno-occlusivo. E' stato ipotizzato che l'ateroma provochi un ridotto afflusso ematico, che a sua volta provoca un'ischemia relativa con un'insufficiente ossigenazione del tessuto cavernoso.
I fattori di rischio più comuni sono l'ipertensione arteriosa, l'iperlipemia, il fumo, il diabete, l'uremia, il trauma perineale o pelvico. E' ormai accertato che il fumo e l'ipercolesterolemia possono direttamente danneggiare le cellule endoteliali e le FML. Per la valutazione del danno endoteliale è importante andare a monitorare i livelli locali e sistemici di alcune molecole, i cui livelli aumentati sono espressesione di danno a livello dell'endotelio. Il progetto prevede l'articolazione in 3 gruppi di studio.
Il primo gruppo studierà sia nei pazienti trapiantati che in quelli uremici, i principali parametri della valutazione soggettiva e strumentale della disfunzione erettile e le molecole espressione di danno endoteliale tra cui:: il Tissue-type Plasminogen activator (tPA); Trombomodulina (TM); Fattore di von Willebrand (vWF); NO3 (che rappresenta l'ossido nitrico); la lipoproteina-A (Lp-a); e l'Omocisteina. Pertanto, valuterà le correlazioni tra tale disfunzione ed i livelli sierici dei markers di danno endoteliale. Tale studio potrà essere arricchito da un analisi morfologica dei corpi cavernosi in pazienti selezionati che hanno fornito il proprio consenso alla biopsia peniena.
Il secondo gruppo verificherà se la disfunzione sessuale sia correlabile all'iperomocisteinemia presente nei pazienti uremici cronici in terapia dialitica. In particolare, si vuole rivolgere la nostra attenzione sia ai pazienti in emodialisi, che a quelli in dialisi peritoneale, al fine di verificare se siano presenti delle discrepanze (7-8). E' possibile infatti che nella dialisi peritoneale a causa della migliore clearance delle medio molecole vi sia una differenza anche in termini di funzione sessuale, e nulla è riportato in letteratura a tale proposito. Intendiamo selezionare anche un gruppo di pazienti trapiantati di rene da più di sei mesi. Sarà necessario selezionare un congruo numero di pazienti e adeguati controlli, paragonabili per sesso ed età, che saranno arruolati per donare il sangue utilizzato nelle varie fasi dello studio. I controlli sani saranno reclutati tra il personale medico e paramedico dell'Università. Pazienti uremici cronici in trattamento emodialitico sostitutivo verranno reclutati presso il Servizio di Emodialisi dell'Università. I pazienti saranno selezionati tra quelli in condizioni cliniche stabili, in emodialisi cronica da più di sei mesi, con un Kt/V >1.4, e che non presentino patologie sistemiche concomitanti quali tumori, diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, etc. I pazienti in dialisi peritoneale verranno reclutati tra quelli afferenti al nostro ambulatorio, come quelli trapiantati di rene. Il sangue verrà prelevato a digiuno, il plasma immediatamente separato dalla frazione corpuscolata, e congelato a -20°C. Saranno eseguiti i test ematologici di routine.
La funzione sessuale verrà verificata con questionari anonimi ad hoc, che sono stati ampiamente sperimentati in queste popolazioni. Il dosaggio dell'omocisteina plasmatica a digiuno verrà effettuato con un metodo FPIA (Fluorescence Polarization Immuno Assay).
I dati verranno poi analizzati statisticamente allo scopo di evidenziare le eventuali correlazioni tra disfunzione sessuale ed iperomocisteinemia. Inoltre, si verificherà se, qualora la correlazione sia effettivamente presente, vi siano altre variabili in grado di influenzarla, oppure se la variabile iperomocisteinemia sia invece indipendente.
Il terzo gruppo valuterà la disfunzione erettile nei pazienti prostatectomizzati attraverso un'analisi prospettica non controllata. Pertanto gli obiettivi del terzo gruppo di studio sono i seguenti:
1. stabilire l'effetto della RRP nerve sparing sulla potenza sessuale utilizzando una valutazione obiettiva strumentale;
2. valutare l'effetto di un nuovo inibitore della PDE5 (vardenafil) sulla muscolatura liscia dei corpi cavernosi dopo RRP <<<

Risultati parziali attesi

Nei primi tre mesi sarà valutata la reale incidenza della disfunzione erettile, nei pazienti in dialisi, in trapianto e prostatectomizzati, attraverso uno screening effettuato in tale popolazioni. Tale incidenza sarà valutata attraverso delle schede di valutazione che utilizzano un questionario con 15 domande sulla sfera sessuale (the international index of erectile function IIEF), degli esami ematochimici e e degli esami strumentali.
Sarà inoltre valutato il danno endoteliale attraverso il dosaggio di alcuni markers di danno endoteliale ed in particolare: Tissue-type Plasminogen activator (tPA); Trombomodulina (TM); Fattore di von Willebrand (vWF); NO3 (che rappresenta l'ossido nitrico); la lipoproteina-A (Lp-a); e l'Omocisteina.
Sarà valutato il rischio di malattie cardiovascolari attraverso il dosaggio dell'omocisteina plasmatica a digiuno verrà effettuato con un metodo FPIA (Fluorescence Polarization Immuno Assay).Come è stato indicato tra gli obiettivi del programma di ricerca i pazienti uremici e trapiantati saranno successivamente rivalutati nel secondo anno sia dal punto di vista clinico che ematochimico. Tali indagini ci permetteranno di poter capire meglio quali sono i meccanismi ipotizzabili come responsabili della disfunzione erettile nelle popolazioni oggetto di studio quale potrebbe essere il ruolo del danno endoteliale nella genesi di questi disturbi.
Inoltre lo studio della funzione erettile, attraverso una valutazione obiettiva strumentale in pazienti sottoposti a prostatectomia radicale (RRP) ci permetterà di stabilire l'effetto di un nuovo inibitore della PDE5 (vardenafil) sulla muscolatura liscia dei corpi cavernosi dopo RRP. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

E' noto da tempo che il paziente uremico presenta modifiche della funzione sessuale, caratterizzate da alterazioni del pattern degli ormoni sessuali, riduzione o perdita della libido, alterazioni della spermatogenesi, infertilità ed impotenza. Quest'ultima è la più importante alterazione perché presenta una elevata prevalenza ,che oscilla dal 50%, riportato da Jackson, al 64% riferito dal nostro gruppo. Abram ha riscontrato che circa l'80% dei maschi in trattamento dialitico, coniugati, presentano turbe dell'attività sessuale. Guevera, Elstein, Holdsworth hanno registrato alterazioni della libido, della funzione dell'asse ipotalamo-ipofiso-gonadico e della spermatogenesi nell'uomo ed amenorrea, anovulazione ed infertilità nella donna. La sintomatologia in entrambi i sessi agisce in maniera stressante e può interferire sull'equilibrio psicologico inducendo veri e propri quadri di ansietà e perdita dell'autostima, che condizionano i risultati terapeutici.
Anche se una varietà di problemi sessuali vengono registrati sia nell'uomo che nella donna uremica la maggior parte della letteratura, pubblicata sulla disfunzione sessuale nei pazienti con insufficienza renale ,si riferisce soltanto agli uomini. Ciò è dovuto particolarmente al fatto che ,mentre la donna uremica non attribuisce grande peso ai problemi sessuali, l'uomo invece percepisce tale problema in maniera diversa ed oltretutto stressante.
I termini di impotenza e disfunzione erettile vengono generalmente adoperati come sinonimi mentre esprimono due differenti concetti, poiché con il termine di impotenza si intende una disfunzione sessuale maschile, che comprende la disfunzione della libidine, dell'orgasmo sessuale e della eiaculazione, mentre la disfunzione erettile esprime l'incapacità ad iniziare e mantenere una erezione sufficiente per portare a termine un rapporto sessuale soddisfacente. In realtà la disfunzione erettile è una parte della generale disfunzione sessuale maschile denominata impotenza. Considerate le più recenti acquisizioni in ambito diagnostico e terapeutico la disfunzione erettile chiamata da Master e Johnson "impotenza secondaria" è oggi un tema di grande attualità per quanto attiene la sessualità sia dell'uomo "normale" che dell'uremico.
I fattori patogenetici coinvolti possono essere di natura organica , psicogena o mista . La disfunzione erettile di natura organica include le alterazioni vascolari, neurologiche, ormonali e dei corpi cavernosi. La disfunzione di origine psicogena è legata alla inibizione centrale della erezione senza malattia organica. La disfunzione mista comprende sia i fattori organici che psicogeni.
Esistono diversi gradi di disfunzione erettile: parziale, moderata e completa. La forma parziale consiste nella difficoltà ad iniziare una erezione o ad ottenere una adeguata rigidità peniena; la disfunzione è relativa o moderata se si registra soltanto con alcune partner e per certe pratiche sessuali o infine assoluta nel caso di impossibilità ad ottenere l'erezione anche parziale.
La disfunzione sessuale dell'uremico viene inclusa tra quelle a genesi mista poiché nella maggior parte dei casi è multifattoriale. I fattori etiologici più ricorrenti nell'uremico sono di natura psicogena, endocrina, neurologica e vascolare ; altri fattori meno frequenti sono la malnutrizione,la carenza di zinco, lo stato di malattia cronica , l'ipertensione arteriosa, le malattie cerebrovascolari, l'anemia, i farmaci e le tossine .
Tra i fattori di natura vascolare che possono avere un ruolo nella genesi delle disfunzioni sessuali dei pazienti uremici (e in misura ridotta nei pazienti trapiantati), vi è l'aterosclerosi generalizzata di cui questi pazienti sono vittima precocemente (per cui si parla addirittura di epidemia di accidenti cardiovascolari), e che è la maggiore responsabile dell'alta mortalità. I fattori di rischio tradizionali o propri dell'uremia non possono spiegare tale eccesso di mortalità. Ovviamente, l'aterosclerosi può colpire anche il sistema arterioso dell'arteria iliaca interna, o pudenda e pelvica, comportando conseguentemente la disfunzione sessuale.
In questa popolazione di pazienti vi è un'alta prevalenza di iperomocisteinemia. Infatti, sia nei pazienti con insufficienza renale cronica che nei pazienti in terapia sostitutiva vi è una prevalenza di iperomocisteinemia rispettivamente del 60 % e del 90%. Tale iperomocisteinemia è di grado moderato-intermedio con valori pari in media a 30-40 microM (valori normali 10 microM). Nei pazienti trapiantati si osserva una iperomocisteinemia, correlabile con la funzione renale, di grado lieve-moderato. Recenti studi dimostrano che l'iperomocisteinemia è un importante predittore indipendente di mortalità e per gli eventi cardiovascolari nei pazienti uremici in emodialisi. E' noto che l'iperomocisteinemia ha un'azione tossica sull'endotelio, e sulle fibrocellule vascolari lisce, e le piastrine, con un effetto proaterogenico. E' possibile dunque che l'iperomocisteinemia sia un fattore, per adesso misconosciuto, implicato nella genesi della disfunzione sessuale dell'uremia e nel trapianto.
La prostatectomia radicale è l'opzione teraputica più utilizzata in pazienti con carcinoma prostatico localizzato ed aspettativa di vita di almeno 10 anni. Dalle esperienze iniziali su questo procedura un sempre maggiore numero di operatori ha riportato soddisfacenti tassi di continenza urinaria, mentre la conservazione della funzione erettile dopo chirurgia ha dimostrato di essere un problema di più difficile soluzione. Questo fatto ha contribuito al crescente interesse sulla comprensione della fisiopatologia della disfunzione erettile (DE) post-chirurgia e sulle possibilità di profilassi e trattamento della stessa. L'approccio anatomico "nerve sparing" alla prostata è considerato per i pazienti con carcinoma prostatico clinicamente localizzato. Gli stadi T1 e T2, definiti come tali in base alla esplorazione rettale ed all'ecografia transrettale, sono i migliori candidati a tale approccio. Dal momento che lo stadio clinico si correla sia ai valori di PSA si al Gleason score, è stato suggerito che una tecnica "nerve sparing" si da considerare in pazienti con PSA < 10ng/ml e Gleason score ≤7. I pazienti candidati alla prostatectomia radicale "nerve sparing" (NSRRP) dovrebbero essere sessualmente attivi prima dell'atto chirurgico. In questo senso, l'utilizzo di questionari validati come l'International Index of Erectile Function (IIEF) può facilitare la diagnosi di una eventuale DE preoperatoria durante l'iniziale valutazione del paziente. I tassi di recupero della funzione erettile dopo NSRRP sono inversamente correlate all'età del paziente. Infatti i migliori risultati in termini di preservazione della potenza sessuale sono ottenuti in pazienti giovani e sembra ragionevole considerare 65 anni come età limite per i candidati ad una procedura "nerve sparing".
I corpi cavernosi ricevono l'innervazione responsabile all'erezione attraverso nervi provenienti dal plesso pelvico. Quest'ultima struttura è adiacente alle vescicole seminali sulla parete antero-laterale del retto e può quindi essere danneggiata in corso di prostatectomia radicale. I nervi erigendi decorrono nei fasci pascolo-nervosi (NVB) lungo il margine postero-laterale della prostata bilateralmente tra il foglietto viscerale della fascia endopelvica e la fascia prostatica. I NVB sono localizzati ad ore 5 e 7 dell'uretra membranosa e, dopo aver attraversato il diaframma urogenitale, entra nei corpi cavernosi dove innerva le cellule muscolari liscie localizzate a livello della parete dei vasi e dei sinusoidi. Walsh ha chiaramente descritto i tempi della tecnica chirurgica della NSRRP. Alcuni steps chirurgici meritano particolare attenzione: la dissezione dell'apice prostatico, legatura del plesso di Santorini, escissione delle vescicole seminali, emostasi accurata. Recenti innovazioni tecniche includono l'uso di lenti di magnificazione, il mapping nervoso, il nerve-grafting e la tecnica seminal sparing.
I pazienti sottoposti a prostatectomia radicale spesso lamentano un deterioramento dell'erezione nell'immediato periodo postoperatorio. Questo fatto è correlato allo sviluppo di una neuroprassia che si crede sia dovuta al danno ai nervi erigendi che inevitabilmente occorre durante l'escissione della prostate anche nelle mani di un chirurgo esperto. L'assenza di erezioni nell'immediato postoperatorio è associato ad una cattiva ossigenazione che può facilitare lo sviluppo di fibrosi dei corpi cavernosi e che quindi porta a disfunzione veno-occlusiva. Nel pene, l'ipossia cronica e la denervazione hanno dimostrato di stimolare l'apoptosi: è possibile che l'apoptosi provochi un aumentato deposito di tessuto connettivale che può portare ad una diminuita distensibilità del pene. Altri studi hanno dimostrato che una riduzione dell'apporto ematico arterioso rappresenta un altro co-fattore patogenetico. Il ruolo importante della muscolatura liscia dei corpi cavernosi nel meccanismo della potenza erettile si conosce fin dagli studi di Goldstein sull'esame del tessuto erettile. Un contenuto ed una funzionalità normale del muscolo liscio sono necessari per inizio ed il mantenimento dell'erezione. Studi pubblicati suggeriscono che la percentuale media di muscolatura liscia è tra 40% e 50%. I pazienti con disfunzione veno-occlusiva hanno una percentuale più bassa all'esame microscopico.
Le migliori conoscenze fisiopatologiche, incluso il concetto i danno tissutale da poca ossigenazione, hanno prospettato l'applicazione di regimi farmacologici con lo scopo di incrementare l'apporto sanguigno postoperatorio ai corpi cavernosi. E' stato dimostrato che l'iniezione intracavernosa di alprostadil dopo NSRRP migliora le erezioni spontanee. Tali iniezioni devono essere effettuate prima possibile, generalmente al termine del primo mese postoperatorio. L'avvento degli inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5) nel trattamento della DE ha rivoluzionato il management di questa patologia. Questa classe di agenti agiscono inibendo a livello delle cellule muscolari lisce l'enzima PDE5 che normalmente catabolizza il GMP ciclico, un nucleotide intracellulare che funge da secondo messaggero nel rilassamento della muscolatura liscia. La cascata di eventi intracellulari che porta al rilassamento della muscolatura liscia è iniziata dal rilascio di NO che segue la stimolazione sessuale. Sia le terminazioni nervose a livello dei corpi cavernosi che l'endotelio rilasciano NO che si diffonde alle cellule muscolari liscie ed attiva l'enzima guanilato ciclasi, che promuove la formazione di GMP ciclico. Incrementati livelli di GMP ciclico portano alla attivazione di proteinkinasi che determinano ulteriori eventi intracellulari che conducono alla riduzione intracellulare di calcio, il che è associato a rilassamento muscolare. Al momento, sildenafil, tadalafil e vardenafil sono approvato per l'uso clinico in Europa e sono stati impiegati per trattare la DE post prostatectomia. Il razionale d'uso di questi farmaci nella profilassi non è ancora ben compreso. Il concetto di base sarebbe quello di somministrare un inibitore di PDE5 al momento di dormire in modo da facilitare le erezioni notturne che si crede abbiano un ruolo protettivo sulla funzione basale dei corpi cavernosi. E' stato dimostrato che con la somministrazione di sildenafil 100mg prime di coricarsi in pazienti con DE di varia origine, la qualità globale delle erezioni notturne registrata con Rigiscan è significativamente migliorata rispetto a quella ottenuta con placebo.
Gli inibitori della PDE5 hanno acquisito un ruolo cruciale nel trattamento post-prostatectomia della DE. Dal momento che il loro meccanismo di azione implica la presenza di NO, ci si aspetta che solo pazienti sottoposti a procedura "nerve sparing" possano rispondere a questi farmaci. Il Sildenafil rimane il principio attivo più studiato in questo sottogruppo di pazienti. In generale è dimostrato che questo farmaco dia i migliori risultati in pazienti giovani, preferibilmente con meno di 60 anni, trattati con tecnica "nerve sparing". Tipicamente le migliori risposte si hanno 12-24 mesi dall'intervento. Nessun dato è disponibile al momento da studi controllati multicentrici randomizzati in pazienti sottoposti a NSRRP. Vardenafil è stato testato in pazienti con DE successive a NSRRP in uno studio multicentrico porspettico randomizzato effettuato in Nord America. Tadalafil è stato anch'esso valutato in un largo trial multicentrico condotto in Europa ed USA. <<<