RICERCA ITALIANA     

CICLOADDIZIONI CON RIDOTTO IMPATTO AMBIENTALE PER LA SINTESI DI SOSTANZE DI INTERESSE BIOLOGICO

Università degli Studi di Firenze

Abstract

Il progetto di ricerca è proposto da afferenti al “Centro Interuniversitario sulle Reazioni Pericicliche” (http://www.unifi.it/cirp/). Esso si inserisce in una delle aree principali della chimica organica in quanto le reazioni pericicliche sono uno dei migliori metodi di sintesi stereocontrollata di prodotti con interesse biologico e non. Lo scopo della ricerca è quello di individuare metodologie sintetiche mediante processi eco-compatibili, operando sia sul mezzo di reazione (solventi ionici, zuccheri fusi) sia sfruttando condizioni di reazioni (biocatalisi, microonde, ultrasuoni, energia solare) in grado di minimizzare gli scarti di reazione. Ciò sarà attuato mettendo a punto nuovi processi che utilizzino il concetto di atom economy. Obiettivo comune è la preparazione di carboidrati modificati interessanti di per sè o in quanto sintoni nella preparazione di pseudonucleosidi. Le reazioni di cicloaddizione, sia omo- che etero-Diels Alder e quelle 1,3-dipolari saranno i principali strumenti sintetici per la preparazione di reagenti o di intermedi chiave che garantiranno il controllo sia della regiochimica che della stereochimica dei vari stereocentri.
Carboidrati Modificati
Saranno preparate diverse classi di carboidrati modificati, in forma enantiopura, tramite protocolli noti o originali. Sulfinil-zuccheri, glicosil-eterocicli, imminozuccheri e pseudo immino-C-disaccaridi (1-2)-legati di interesse biologico saranno così ottenuti:
- tioglicosidi, in cui anelli a sei atomi sono connessi tramite uno spaziatore sulfinilico, saranno preparati tramite cicloaddizione [4+2] tra glicosilsulfinil-dieni e –dienofili come partners reazionali.
- glicosileterocicli saranno sintetizzati tramite cicloaddizione [4+2], per fotoossigenazione promossa da coloranti, tra ossigeno singoletto e furani sostituiti con monosaccaridi. La modifica strutturale dei cicloaddotti permetterà di accedere ad opportuni intermedi chiave per la sintesi di glicosidi potenzialmente bioattivi.
-Sarà sviluppata la sintesi stereoselettiva di imminozuccheri non naturali a struttura indolizidinica e di pseudo immino-C-disaccaridi (1-2)-legati tramite cicloaddizione 1,3-dipolare intra- e intermolecolare di idrossipirroline N-ossido chirali.
Pseudo-nucleosidi
I nucleosidi modificati sono di interesse generale poiché sono caratterizzati da una migliore stabilità metabolica. Nella preparazione di tali prodotti le UR sono particolarmente interessate alla modifica dell'unità zuccherina. Saranno preparati zuccheri sia carbociclici che tiocarbociclici e azacarbociclici caratterizzati da un differente schema di sostituzione. Perseguendo l’obiettivo di cui sopra, saranno sviluppate differenti strategie sintetiche. Mediante reazioni di cicloaddizione saranno preparati pseudozuccheri che verranno trasformati in pseudo nucleosidi introducendo la nucleobase. In alternativa, utilizzando un dipolarofilo funzionalizzato con l'opportuna nucleobase e mediante le reazioni di cicloaddizione 1,3-dipolare, verranno direttamente ottenuti i nucleosidi modificati. Va sottolineato che le reazioni di cicloaddizione consentiranno di preparare prodotti desiderati come singoli comoposti diastero- e enantiopuri. Il raggiungimento di un minore impatto ambientale nelle cicloaddizioni è una caratteristica essenziale di questo progetto. In particolare, alcuni processi classici, come per esempio la sintesi di nitrilossidi da nitroalcani, saranno rivisitati in condizioni di reazione eco-compatibili. Questi protocolli innovativi saranno messi a disposizione di tutte le UR per essere applicati nella preparazione di substrati coinvolti nella sintesi di composti di interesse biologico. Dato il disegno omogeneo e complementare delle esperienze, delle metodologie e dei contributi, un effetto sinergico sarà sicuramente ottenuto. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Francesco DE SARLO Università degli Studi di FIRENZE

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obiettivo di questo progetto è lo sviluppo sia di PRODOTTI che di PROCESSI tramite le reazioni pericicliche. La sintesi dei prodotti sarà focalizzata su obiettivi interessanti per numerose applicazioni in chimica farmaceutica o medicinale e riguarderà la sintesi di carboidrati modificati interessanti di per sè o per la sintesi di altre classi di composti quali i pseudonucleosidi. Le reazioni di cicloaddizione (RC) sia Diels Alder (DA) ed etero-DA che 1,3-dipolari (CD), saranno lo strumento sintetico principale per la preparazione di reagenti o di intermedi chiave. Caratteristiche principali di queste reazioni sono la loro stereoselettività, che consente di pianificare la formazione di differenti diastereoisomeri, oltre che la possibilità di utilizzare sintoni chirali che permettano la preparazione di composti enantiopuri. Il progetto sarà sviluppato dedicando considerevoli sforzi all’individuazione di processi eco-compatibili opera la riduzione del numero dei passaggi nella preparazione di precusori e intermedi, sull’uso di reazioni catalitiche, compresa la biocatalisi, sulla riduzione o il miglioramento dei passaggi di separazione e purificazione realizzabili nei seguenti modi: i) sintesi su fase solida; ii) uso di solventi ionici e altri mezzi di reazione (carboidrati fusi); iii) uso delle microonde, degli ultrasuoni, dell’energia solare.
Obiettivo: PRODOTTI
Carboidrati modificati
Saranno preparate diverse classi di carboidrati modificati in forma enantiopura tramite protocolli noti o originali. Le UR I, II, IV sono coinvolte nella preparazione di sulfinil carboidrati, glicosil eterocicli, imminozuccheri e pseudo immino-C-disaccaridi (1-2)-legati. La UR II ha progettato l’ottenimento di tioglicosidi, più o meno complessi in funzione dei prodotti di partenza, in cui gli anelli a sei termini sono connessi tramite uno spaziatore sulfinilico. La sintesi richiede la preparazione di glicosilsulfinil-dieni e –dienofili enantiopuri, partners reazionali nella reazione di DA. Scopo principale della UR IV è la sintesi di glicosil eterocicli caratterizzati da residui, al carbonio anomerico, che non possono essere utilizzati come accettori nelle usuali reazioni di accoppiamento. Questo obiettivo sarà raggiunto tramite la reazione di DA tra O2 singoletto e furani sostituiti con monosaccaridi seguita da una fotoossigenazione promossa da coloranti. L’elaborazione dei cicloaddotti fornirà gli intermedi chiave per la sintesi di glicosidi potenzialmente bioattivi. La sintesi stereoselettiva di “imminozuccheri” sarà l’obiettivo della UR I. Sarà sviluppata la sintesi di poliidrossiindolizidine in forma enantiopura, tramite 1,3-CD intramolecolari di pirroline N-ossido. La condensazione di derivati dell’acido crotonico con tali composti fornisce gli appropriati substrati per le 1,3-CD intramolecolari. Questo approccio permette di accedere ai prodotti in entrambe le forme enantiomeriche ma richiede che il nitrone sia protetto prima della reazione di esterificazione. La UR I studierà tale protezione utilizzando un acrilato supportato su fase solida. Dopo l’esterificazione il nitrone protetto sarà irradiato usando le microonde (MW) per promuovere la cicloreversione (eliminazione di acrilato) seguita dalla cicloaddizione intramolecolare. Un altro obiettivo della UR I è la sintesi di pseudo immino-C-disaccaridi (1-2)-legati, in cui l’imminozucchero è direttamente legato al C-2 del monosaccaride. In tale ambito saranno fatti dei tentativi per migliorare i risultati della 1,3-CD tra pirroline N-ossido chirali e glicali utilizzando MW ed evitando l’eccesso di un reagente. Le condizioni di reazione messe a punto saranno applicate alla “risoluzione cinetica parallela” (PKR) di nitroni e di dipolarofili racemi, utilizzando reagenti quasienantiomerici differenziati attraverso l'ancoraggio di uno degli enantiomeri ad una resina (tecnica “phase tag”) come agenti risolventi dei “quasienantiomeri”.
Nucleosidi modificati
I nucleosidi modificati rivestono interesse generale poiché essi sono caratterizzati da una migliore stabilità metabolica. Le UR II, III, V sono coinvolte nella loro preparazione utilizzando differenti approcci. Le RC sono adatte all’ottenimento diastereo- ed enantioselettivo dei prodotti. Saranno preparati zuccheri sia carbociclici che tiocarbociclici e azacarbociclici caratterizzati da un differente schema di sostituzione. Il progetto della UR II è basato sulla sintesi di dipoli recanti le nucleobasi seguita dalla 1,3-CD con dipolarofili selezionati per la costruzione di unità glicosidiche. La sintesi di nucleosidi modificati come potenziali agenti antivirali sarà realizzata dalla UR V tramite 1,3-CD di nitrilossidi con 2-osso-3-aza- e 2-aza-norborneni, seguita dalla elaborazione dei cicloaddotti ottenuti. L’uso di composti nitrosocarbonilici e di alcoli allilici nella reazione di etero-DA permetterà di ottenere nuovi nucleosidi. Altri approcci sintetici sono stati pianificati per sostituire l’anello del ribosio con un anello carbociclico polifunzionalizzato, a partire da zuccheri enantiopuri facilmente disponibili ed economici. Inoltre saranno sintetizzati tionucleosidi contenenti la base eterociclica e il gruppo idrossimetilenico rispettivamente nelle posizioni 3 e 4. La sintesi diretta dell’anello tetraidrotiofenico contenente la base dovrebbe essere realizzata anche tramite la cicloaddizione di una tiocarbonil-ilide ad una vinil-nucleobase. La UR III ha progettato la sintesi di pseudonucleosidi come sintoni per la preparazione di peptidilnucleosidi carbociclici con potenziale attività antifungina. La ricerca sarà focalizzata sulla preparazione di: i) ammino
acidi (AA) carbociclici noti utilizzando metodologie innovative (carboidrati fusi, vedi sotto), ii) AA carbociclici funzionalizzati con idrossi ed ammino gruppi, mimetici di carboidrati, iii) pseudonucleosidi carbociclici funzionalizzati con un gruppo AA che potrebbe essere utilizzato per la preparazione di peptidilnucleosidi, iv) AA poliidrossilati funzionalizzati con un anello eterociclico non aromatico.
Obiettivo: PROCESSI
Alcuni processi classici saranno rivisitati in condizioni di reazione eco-compatibili. Questi protocolli innovativi saranno messi a disposizione delle UR per la preparazione di substrati coinvolti nella sintesi di prodotti di interesse biologico. La ben nota preparazione dei nitrilossidi sarà rivisitata dalla UR I in vista di un processo diretto: ridotto numero di passaggi, reagenti più blandi in quantità catalitica partendo da differenti nitrocomposti. La UR III svilupperà l’uso delle RC in un innovativo mezzo di reazione rappresentato dagli zuccheri fusi. Questo nuovo mezzo di reazione deriva da fonti rinnovabili, è chirale, economico ed eco-compatibile. Questa metodologia sarà testata nella preparazione degli ammino acidi norbornenici, attraverso la reazione di DA, e sarà associata all’uso di MW. In aggiunta il progetto sarà collegato alla possibilità di usare cellule microbiche con lo scopo di modificare i gruppi funzionali dei cicloaddotti favorendo la separazione dei differenti stereoisomeri. La preparazione di dipoli supportati sarà pianificata e studiata dalle UR I e V. La sintesi in fase solida sarà applicata alla sintesi nucleosidica tramite reazioni di etero-DA dalla UR V: nitrosocarbonili saranno ottenuti per degradazione fotochimica dei nitrilossidi supportati che saranno fatti reagire con l’alcol allilico. La fotolisi dell’1,2,4-ossadiazolo-4-ossido su un supporto solido sarà valutata come via sintetica eco-compatibile a nitrosocarbonili. Come detto prima, reagenti ancorati su fase solida saranno utilizzati dalla UR I nelle PKR e nella protezione di un nitrone chirale, usando irraggiamento MW per promuovere le reazioni di cicloaddizione e cicloreversione. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le cicloaddizioni costituiscono un mezzo efficiente per la sintesi diretta di composti eterociclici o carbociclici a partire da precursori non ciclici. E' perciò una caratteristica intrinseca di questo metodo l'offerta della massima "economia di atomi"; inoltre spesso si realizza un buon controllo della stereoselettività in virtù della natura concertata di questi processi, mentre sono frequenti elevati tassi di regioselettività. I prodotti, eterociclici o omociclici, possono poi essere sottoposti ad ulteriori trasformazioni, seguendo procedure consolidate. I partecipanti vantano una vasta esperienza nella chimica delle cicloaddizioni e sono tutti afferenti al "Centro Interuniversitario di ricerca sulle Reazioni Pericicliche e sintesi di sistemi eterociclici e carbociclici" (http://www.unifi.it/cirp/). Il programma di ricerca riguarda l'uso delle reazioni di cicloaddizione nella sintesi di composti poliossidrilati riferibili a zuccheri modificati e a nucleosidi modificati. Il metodo delle cicloaddizioni offre ottime possibilità di sintesi stereoselettive, inoltre il progetto, così come recita il titolo, è anche impegnato nello sviluppo di processi con ridotto impatto ambientale. La base scientifica viene illustrata in base alla classificazione delle REAZIONI DI CICLOADDIZIONE impiegate nel programma ed ai PROCESSI miranti alla riduzione dell'impatto ambientale.
REAZIONI DI CICLOADDIZIONE
REAZIONI DIELS-ALDER DI SOLFINIL DIENI E/O DIENOFILI ENANTIOPURI (UR II). L'UR II ha di recente messo a punto la sintesi diastereoselettiva di glicoconiugati mediante cicloaddizioni di glicosolfinildienofili enantiopuri ad opportuni dieni.[1] L'alta capacita' stereodifferenziante della funzione solfossidica, la sua facile rimozione e trasformazione in altri gruppi funzionali hanno motivato l'interesse verso un metodo per l'introduzione del gruppo solfossidico basato sulla sin-addizione di acidi solfenici transienti a composti insaturi. Da opportuni enini sono stati ottenuti in ottime rese solfinildieni enantiopuri che, sottoposti a reazioni di cicloaddizione DA, hanno fornito cicloaddotti con buon controllo stereochimico ed elevata funzionalizzazione[2], alcuni dei quali sono stati trasformati in composti d'interesse applicativo. E' stato condotto uno studio su eterocicloaddizioni di solfinildieni enantiopuri con oxa, tia e azadienofili.[3] Solfinilimmine[4] e solfinilchetoni alfa,beta-insaturi[5] sono stati utilizzati come eterodieni in reazioni DA a domanda elettronica normale o inversa. Da L-cisteina ed alfa e beta-D-1-tioglucopiranosi sono stati preparati acidi solfenici diastereoisomerici: la formazione di acidi cistein- e glicosolfenici e le loro reazioni di addizione costituiscono una diretta strategia sintetica per l'introduzione di tali residui in molecole di varia natura chimica.[1,6] La possibilita' di generare acidi glicosolfenici anomerici da opportuni precursori, sintetizzabili con procedure ecocompatibili, [7] apre la strada verso la progettazione e la sintesi di composti pseudo-zuccherini, anche complessi. L'utilizzo di carboidrati non naturali si e' dimostrato essenziale nello studio delle interazioni enzima–substrato in glicobiologia.[8] L'ottenimento di 1-tio-pseudo-zuccheri appare dunque uno stimolante problema sintetico.
DIELS-ALDER DI ACRILATI CON CICLOPENTADIENE (UR III). L'UR III ha una vasta esperienza nel campo delle reazioni di cicloaddizione come mezzo per la sintesi di eterocicli[9] e, più recentemente, per la sintesi stereocontrollata di amminoacidi carbociclici.[10] Fra questi, da citare la sintesi di alfa-amminociclopropano-, alfa-amminocicloesene- ed acidi alfa-amminonorbornenecarbossilici, funzionalizzati in beta con un gruppo OH o SR come mimetici della serina e della cisteina. L'UR III progetta di ottenere AA poliossidrilati carbociclici ed aciclici in modo diastereo- ed enantio-selettivo conducendo le cicloaddizioni in condizioni di compatibilità ambientale (vedi tra i PROCESSI). C'è un interesse crescente per gli AA "mimetici di carboidrati" a causa della loro elevata stabilità metabolica.[10,11] L'UR III progetta inoltre la sintesi di ciclopentilglicine ossidrilate, funzionalizzate con un gruppo amminico, da usare come precursori nella sintesi di pseudo-nucleosidi funzionalizzati con nuovi residui pirimidinici. Sviluppare un procedimento sintetico per la formazione di nuovi nucleosidi carbociclici riveste una grandissima importanza a causa della loro stabilità metabolica.[12] Inoltre essi potrebbero essere usati per preparare peptidilnucleosidi carbociclici, analoghi dei ben noti peptidilnucleosidi antifungini nykkomicin e polyoxin.[13] Verranno anche preparati altri prodotti di interesse biologico, quail AA aciclici poliossidrilati.[14] Frammenti di AA mono-, di-, tri- o poli-ossidrilati sono presenti in molti composti naturali.[15] Inoltre essi potrebbero essere considerati come "building blocks" per la sintesi asimmetrica di varie molecole come carboidrati.[16] Sulla base delle competenze di questa UR in questo campo verranno studiati processi nuovi ed originali.[17]
NITROSOCARBONILI E DIENI (RU V). Lo studio di nitrosocarbonili è stato largamente studiato da questa unità di ricerca. L'intento finale è stato quello di sintetizzare specifiche molecole di interesse biologico.[18] I nitrosocarbonili sono intermedi non isolabili ma altamente reattivi sia come dienofili per la preparazione di 2,3-ossazine[19] sia come enofili per la formazione di nuovi legami carbonio-azoto in idrossilammine insature.[20] Una valida alternativa per la generazione degli intermedi nitrosocarbonilici è la blanda ossidazione con N-ossidi di ammine terziarie di nitrilossidi,[21] da sempre oggetto di ricerca dell'Unità.[22] I nitrosocarbonili sono anche ottenibili per cicloreversione degli 1,2,4-ossadiazoli-4-ossidi.[23,24] Questi eterocicli sono moderatamente stabili termicamente ma fotochimicamente labili e danno per frammentazione dell'anello gli intermedi nitrosocarbonilici[9] in modo blando. Il metodo ha trovato applicazione nella sintesi di composti di interesse biologico.[25]I cicloaddotti etero Diels-Alder degli intermedi nitrosocarbonilici sono suscettibili di svariate trasformazioni.[26] Il doppio legame C=C dei cicloaddotti si presta a vari tipi di addizioni o ossidazioni mentre il legame N-O può essere scisso per riduzione fornendo amminoli stereo-ordinati.[27] Utilizzando queste trasformazioni, sono stati messi a punto i metodi per la costruzione sia di nucleosidi di tipo purinico che pirimidinico. Il protocollo permette una conversione del ciclopentadiene in nucleosidi carbociclici caratterizzati dall'avere un nucleo isossazolinico fuso al sistema ciclopentanico e un gruppo alcolico secondario quali elementi distintivi e caratterizzanti rispetto ad altre classi di composti analoghi. [28]
OSSIGENO SINGOLETTO E DERIVATI FURANICI (RU IV).L'ossigeno singoletto 1O2 è una specie elettrofila molto reattiva in grado di introdurre funzioni ossigenate in substrati organici in modo regioselettivo ed in alcuni casi stereoselettivo [29] e può essere generato per fotoossigenazione sensibilizzata da coloranti. Il metodo fa uso di ossigeno, luce solare e di un colorante naturale ed atossico, è economico e non inquinante. Le reazioni di cicloaddizione [4+2] di 1O2 su sistemi eterociclici aromatici sono ben note[30] e la reazione di furani funzionalizzati è stata studiata a fondo.[31] Essa consente l'accesso a numerose classi di composti sia nuovi sia noti, ma difficilmente ottenibili attraverso l'uso di metodologie classiche. La reazione inoltre, condotta a partire da 2-metossifurani non sostituiti al C4, rappresenta una valida alternativa ai pochi metodi riportati in letteratura per generare carbonilossidi, intermedi 1,3-dipolari che sono stati utilizzati in reazioni di trapping[32] ed in reazioni di cicloaddizione [3+2] su svariati sistemi insaturi.[33] La semplicità del processo unita all'alta stereoselettività ed alle buone rese ne suggeriscono l'uso per la sintesi di carboidrati funzionalizzati e la preparazione di glicosidi dotati di importanti attività biologiche.[34] Un notevole interesse è rivolto alla preparazione di C-glicosidi naturali o sintetici, in quanto tali composti, al pari dei loro O- ed N-analoghi, posseggono spesso interessanti proprietà .
NITRONI CHIRALI (UR I). Recentemente è stata sviluppata una strategia molto versatile per la sintesi di azaeterocicli poliossidrilati enantiopuri.[35] Questo metodo, che utilizza 1,3-DC inter- e intramolecolari altamente selettive di idrossipirroline N-ossido chirali, seguite dall'elaborazione degli addotti, è particolarmente utile poiché permette di sintetizzare stereoisomeri diversi a partire da composti del "chiral-pool". Questa metodologia è stata impiegata nella sintesi di vari imminozuccheri naturali e di loro analoghi.[36] La stessa strategia ha permesso di sintetizzare pseudo immino-C-disaccharidi (1-2)-legati, utilizzando come dipolarofili dei glicali.[37] Tuttavia, questa strategia non porta a buoni risultati con dipolarofili poco reattivi. Infatti, in condizioni di reazione spinte, i nitroni tendono a decomporsi e di conseguenza le rese degli addotti sono basse. Una possibile soluzione a questi problemi di stabilità e reattività può essere trovata nell'uso di MW. Vari gruppi di ricerca hanno dimostrato che le MW, rispetto al riscaldamento convenzionale, hanno la capacità di aumentare in modo considerevole le velocità di reazione e permettono di ottenere i prodotti con più elevato grado di purezza e con rese superiori.[38] L'ambito di applicazione delle MW è molto esteso e riguarda un ampio spettro di reazioni organiche, cicloaddizioni comprese. Fino ad oggi, però, l'effetto delle MW sui processi di cicloaddizione e cicloreversione delle idrossipirroline N-ossido chirali non è stato studiato.
CICLOADDIZIONI INTRAMOLECOLARI DI NITRONI E DI NITRILOSSIDI. CARBONIL ILIDI ED ENONI (UR V).Sintesi diastereo- ed enantio-selettive di N,O-nucleosidi modificati sono state condotte sfruttando le potenzialità offerte dalle cicloaddizioni 1,3-dipolari inter- ed intra-molecolari.[39] Sono substrati adatti ciclopentani poliossidrilati enantiomericamente puri.[40,41] ottenibili da monosaccaridi di poco prezzo per apertura dell'anello dello zucchero ad aldeidi olefiniche, secondo il metodo di Vasella.[42] Le aldeidi vengono facilmente trasformate nelle ossime corrispondenti, che sono i diretti precursori dei sistemi biciclici isossazolinici e isossazolidinici. L'inserimento delle nucleobasi.[39,43] segue diverse strade, a seconda del nucleoside voluto. La presenza del gruppo amminico permette la costruzione diretta sia dell'anello pirimidinico sia di quello purinico.[44] la presenza di gruppi ossidrilici permette l'inserimento della nucleobase.[45,46] La sostituzione dell'atomo di ossigeno del ribosio con l'atomo di zolfo conduce ad analoghi tionucleosidi, caratterizzati da interessanti attività biologiche.[47-53] e da una elevata stabilità chimica ed enzimatica del legame carbonio-zolfo.[54,55] Ci attendiamo migliori risultati con l'uso di riscaldamento MW, delle reazioni in fase solida o di solventi ionici o di catalizzatori benigni e riciclabili.
SINTESI E REATTIVITA' DI NUOVE NITRILIMMINE (UR II). L'UR II ha prodotto in condizioni blande spirobarbiturati utilizzando nuovi dipoli C-Br and C-H nitrilimminici [56] ed ha studiato le reazioni di substrati enol-carbonilici e sistemi mesoionici, come i 5(4H)-ossazoloni che, in assenza di solvente, danno un eccellente controllo chemo- e regioselettivo.[57] E' stata anche utilizzata con successo l'irradiazione con microonde per promuovere la cicloaddizione dei mesoionici 1,3-ossazol-5-olati su esteri acrilici con formazione, in un unico passaggio, di derivati pirrolici in eccellenti rese ed alta regioselettivita'. [58]
PROCESSI
DISIDRATAZIONE DI NITROCOMPOSTI PRIMARI A NITRILOSSIDI (UR I)
I nitrilossidi sono intermedi chiave nella sintesi di derivati isossazolici e di altri eterocicli, i quali a loro volta possono essere trasformati in numerosi altri prodotti.[59] I nitrocomposti primari sono divenuti una fonte comune dei nitrilossidi mediante disidratazione con fenilisocianato,[60] con acido solforico in eccesso [61] o con acido p-toluensolfonico.[62,63] Vari reagenti acilanti danno la disidratazione attraverso la O-acilazione del nitrocomposto [62,63] (AcCl[71] , TosCl[65], PhSO2Cl,[65] ClCOOR, [65] POCl3,[67]), anidridi (Ac2O,[71] Boc2O[67]), ketene[68]. Il meccanismo accettato [68,70-76] indica come intermedio chiave l'anidride dell'acido nitronico, che poi collassa a nitrilossido. In presenza di un dipolarofilo viene ottenuto l'atteso cicloaddotto[77]. In certi casi può avvenire la cicloaddizione sull'intermedio derivato nitronico seguita da eliminazione: allora si forma il cicloaddotto senza che il nitrilossido sia un intermedio di reazione.[71] Applicate al nitrometano le reazioni suddette non danno gli stessi risultati. Però è noto che il
nitrometano si disidrata quando viene trattato con un sale o un complesso di un metallo di transizione per dare complessi del metallo impiegato con fulminato o isocianato, come ad es. il complesso trans-difulminatobis(trifenilfosfina)platino(II).[78]
SINTESI SU SUPPORTO SOLIDO (UR I, UR V).L'impiego di reagenti su fase solida per processi enantioselettivi è stata sopra descritta (CD-1,3 di nitroni chirali, UR I).(UR V) L'uso di metodi non convenzionali, come la sintesi su supporto solido, per condurre reazioni che includono CD-1,3 e per generare intermedi nitrosocarbonilici permette di realizzare processi in cui i prodotti laterali sono assenti, le vie sintetiche sono meno pericolose, con reagenti non tossici, il "work-up" è semplificato, gli scarti ridotti.La chimica su supporto solido ha dato un valido contributo alla realizzazione di librerie combinatoriali (33). Studi recenti sulle cicloaddizioni 1,3-dipolari di nitrilossidi su supporto solido hanno mostrato una inattesa stabilità di questi dipoli su fase solida per giorni.[79]
REAZIONI DIELS-ALDER IN CARBOIDRATI FUSI (UR III). Di regola nelle reazioni chimiche vengono usati solventi organici in grande eccesso rispetto ai reagenti, ed hanno la tendenza a sfuggire nell'ambiente: a questo si cerca di ovviare con l'uso di metodi senza solvente o con l'uso di solventi innocui. In via di principio l'acqua è il solvente ideale, ma il suo uso è limitato dall'insolubilità della maggior parte dei composti organici in acqua pura e dalla decomposizione in essa di molti reagenti o substrati reattivi. L'UR si propone di usare i carboidrati fusi, che possono essere riusati, non disturbano l'ambiente, e sono economici e chirali. Per favorire ed accelerare le reazioni di cicloaddizione allo studio verranno impiegati ultrasuoni e microonde. Inoltre l'impiego di enzimi microbici va considerato come un'alternativa ai metodi tradizionali complementare e/o non inquinante. La profonda competenza del nostro gruppo di ricerca nel campo [80] consentirà all'UR di raggiungere questo obiettivo. <<<