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PROGRAMMA DI RICERCA

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
ENZIMI REDOX; ATP SINTASI; CALCIO-ATPASI; UNITA' FOTOSINTETICA BATTERICA; CARRIERS MITOCONDRIALI; APOPTOSI; DISORDINI GENETICI MITOCONDRIALI; TRASDUZIONE DEI SEGNALI

Meccanismi molecolari e aspetti fisiopatologici dei sistemi bioenergetici di membrana.

Università degli Studi di Bari
Abstract
Le cinque unità proponenti che hanno una consolidata esperienza in bioenergetica e contribuito ad essa con significativi risultati, svilupperanno uno studio multidisciplinare dei sistemi bioenergetici di membrana dagli aspetti di base a quelli applicativi in campo medico ed industriale. I sistemi bioenergetici studiati comprendono: i complessi redox della catena respiratoria, l'unità fotosintetica batterica, l'F0F1 ATP sintasi, la pompa Ca-ATPasi della membrana plasmatica e carriers mitocondriali per i substrati del metabolismo energetico e nucleotidi. Queste ricerche condotte con approcci di genomica strutturale e funzionale, proteomica, biochimica cellulare, analisi spettrometriche (spettrofotofluorimetria , CD, EPR, spettroscopia Raman, infrarorsso) e radioisotopiche di processi redox, traslocazione di ioni (H+ e Ca2+) e substrati, si svilupperanno secondo le seguenti linee:
1. Analisi biochimica, biofisica e mutazionale dei meccanismi molecolari del trasferimento di elettroni in sistemi redox di membrana: ossidasi terminali a eme e rame, NADH deidrogenasi di membrana plasmatica batterica e mitocondriale. Meccanismo del pompaggio di protoni nelle ossidasi terminali a eme e rame.
2.Dinamica conformazionale e ruolo di lipidi nell'unità fotosintetica batterica.
3.Geni strutturali del complesso I (NADH-ubichinone ossidoreduttasi) della catena respiratoria mitocondriale. Analisi della trascrizione, traduzione, splicing, controllo di qualità dei prodotti genici, ruolo delle subunità nell'assemblaggio e nella funzione del complesso.
4. Studio della interazione di subunità del complesso FoF1 ATP sintasi. Analisi mutazionale in procarioti del ruolo di specifici residui aminoacidici nella catalisi e nella trasduzione di energia. Interazione strutturale e funzionale dell'inibitore proteico naturale IF1 con subunità nel complesso FoF1 mitocondriale. Ruolo della ATPsintasi ectopica (membrana plasmatica di cellule endoteliali) nella angiogenesi
5. Caratterizzazione di catene respiratorie e ATP sintasi e studio della loro espressione in specie batteriche di interesse ambientale/industriale ed in batteri patogeni.
6.La cascata dell'AMP ciclico ed il controllo della biogenesi e capacità funzionale dei complessi respiratori e della ATP-sintasi FoF1 in cellule murine e umane.
7. Studio dell'espressione di isoforme della Ca2+-ATPasi (PMCA) e dello scambiatore Na+/Ca2+ della membrana plasmatica in cellule neuronali e loro ruoli fisiologici.
8. Individuazione di geni, espressione eterologa, purificazione, ricostituzione e caratterizzazione funzionale di carriers noti e nuovi carriers mitocondriali per substrati del metabolismo energetico e nucleotidi nel lievito ed in organismi animali e vegetali.
9. Ruolo dei sistemi redox mitocondriali nell'apoptosi. Interazione di lipidi segnali (ceramidi, acidi grassi poli-insaturi, etc.) e cardiolipina con i complessi della catena respiratoria, produzione di ROS, e rilascio nel citosol di fattori apoptogenici mitocondriali.
10. Disfunzioni degli enzimi della fosforilazione ossidativa e dei carriers mitocondriali associate a malattie umane ereditarie. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Sergio PAPA Università degli Studi di BARI
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il presente programma di ricerca ha come obiettivo lo studio di sistemi bioenergetici di membrana, dalle caratteristiche di base strutturali e funzionali alla fisiologia e patologia umana e aspetti biotecnologici-industriali. Le cinque unità che concorrono al programma hanno una consolidata esperienza in bioenergetica, da tempo conducono collaborazioni scientifiche tra di loro e con qualificati gruppi in Italia e all'estero. I risultati scientifici già prodotti dalle cinque unità offrono una solida base per una produttiva conduzione delle attività previste che, per il prossimo biennio, perseguiranno i seguenti obiettivi:
Ossidasi terminali.
- Chiarimento dei meccanismi di trasferimento di elettroni e di pompaggio dei protoni nelle ossidasi a eme e rame eucariotiche e procariotiche. Interazione dell'ossido nitrico con la citocromo c ossidasi. Individuazione dei siti di binding dello Zn2+ nella citocromo c ossidasi e analisi dell'effetto dello Zn2+ sulla traslocazione protonica.
- Individuazione e caratterizzazione genetica e funzionale di ossidasi terminali (citocromo c ossidasi, ossidasi di tipo bd) in batteri patogeni ed in batteri di interesse biotecnologico-industriale.
- Complesso I della catena respiratoria mitocondriale. Trascrizione dei geni strutturali nucleari e mitocondriali nell'uomo, ruolo delle subunità nell'assemblaggio e funzione. Interazione e ruolo della cardiolipina.
- Interazioni strutturali/funzionali delle proteine Pufx, LH1 e core complex e lipidi nell'unità fotosintetica batterica.
- ATPsintasi: regolazione dell'accoppiamento del trasporto protonico. Inibizione dell'attivtà ATPasica da parte di segmenti sintetici dell'inibitore naturale (IF1) di possibile impiego terapeutico. Ruolo della ATPsintasi ectopica nella angiogenesi.
- Estensione mitocondriale della cascata dell'AMP ciclico. Topologia submitocondriale del complesso AKAP-PKA fosfatasi.
- Stress-ossidativo da metalli e metalloidi in batteri, stato redox di proteine e ruolo delle tioredossine nelle piante.
- Mitocondri e apoptosi. Ruolo di lipidi segnali e della cardiolipina, ruolo dei ROS, ruolo della ossidazione dell'NADH citosolico.
- Identificazione di nuovi carriers di metaboliti energetici e nucleotidi nel lievito, Arabidopsis thaliana e uomo, espressione eterologa dei geni, caratterizzazione funzionale, ruoli nel metabolismo energetico.
- Analsi genica, trascrizionale e funzionale di isoforme della Ca2+-ATPasi e dello scambiatore Na+/Ca2+ della membrana plasmatica in cellule neuronali.
- Analisi mutazionale e funzionale di alterazioni geniche di enzimi della fosforilazione ossidativa e di carriers di metaboliti in malattie mitocondriali. <<<
Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La ricerca in bioenergetica riscontra oggi in campo internazionale un interesse sempre più generale e un rapido sviluppo in due direzioni. Una riguarda l'analisi a livello molecolare/atomico dei meccanismi di trasduzione di energia in sistemi proteici di membrana quali i complessi respiratori, i centri di reazione fotosintetici, l'ATPsintasi, ATPasi di trasporto, carriers mitocondriali di metaboliti. A ciò contribuiscono il continuo progresso nell'analisi strutturale ad alta risoluzione a raggi X di queste proteine di membrana e la disponibilità di avanzate metodiche di analisi spettroscopica (spettrofotofluorimetria statica ed in cinetica rapida, CD, spettroscopia Raman, infrarossi etc.).
L'altra linea di grande sviluppo e interesse, sia di base che applicativo, riguarda il ruolo critico dei sistemi bioenergetici nei processi di crescita, differenziamento, morte cellulare e malattie genetiche umane. Altri aspetti in via di sviluppo riguardano la bioenergetica di microorganismi di interesse ecologico o biotecnologico/industriale.
Negli ultimi anni sono stati compiuti importanti progressi nell'analisi strutturale cristallografica a raggi X dei complessi della catena respiratoria (1-3), nell'analisi spettroscopica/funzionale degli enzimi redox eucariotici e procariotici (4) e nell'analisi mutazionale in particolare degli ultimi (4). Con la individuazione e caratterizzazione strutturale/funzionale di nuovi enzimi redox batterici si amplia l'analisi comparativa di questi sistemi. Questa da una parte evidenzia essenziali caratteristiche conservate dall'altra porta ad individuare il ruolo di enzimi redox in microorganismi patogeni come anche in microorganismi di interesse ecologico o industriale (5,6).
L'unità fotosintetica batterica rappresenta uno dei più complessi sistemi di trasduzione energetica di membrana. Attualmente sono condotte ricerche intese a chiarire l' organizzazione strutturale dell'unità fotosintetica batterica, in particolare le interazioni del centro di reazione, l' antenna LH1, la proteina Pufx e specifici lipidi (7,8).
La comprensione del meccanismo molecolare della conversione dell'energia redox in gradiente elettrochimico di protoni nei complessi enzimatici della catena respiratoria rappresenta un problema centrale della bioenergetica. A ciò lavorano attivamente qualificati laboratori tra i quali i nostri (9-13). Il bilancio cellulare dell'ossido nitrico e la sua azione sui complessi redox della catena respiratoria rappresenta un altro settore di attuale interesse in bioenergetica (14,15).
Nel caso del complesso I (NADH-ubichinone ossidoreduttasi) le informazioni strutturali sono più limitate; al momento sono disponibili solo strutture ottenute mediante microscopia elettronica ad alta risoluzione (16) in attesa dei tentativi in corso di analisi cristallografica ai raggi X. Pertanto lo studio struttura/meccanismi funzionali di questo complesso rappresenterà a breve un'area di notevole concentrazione di studi. Il complesso I dell'uomo (mammiferi in generale) è costituito da 46 subunità di cui 7 codificate dal genoma mitocondriale e 39 da geni nucleari. Lo studio della espressione coordinata di queste subunità, a livello di trascrizione, splicing, traslazione, assemblaggio in membrana del complesso maturo e regolazione cellulare della biogenesi e funzione del complesso rappresentano un attivo settore di ricerca in vari laboratori (17-20).
I complessi della catena respiratoria possono formare degli aggregati sopramolecolari (21) il cui significato viene ora studiato. Inoltre la biogenesi e l' attività dei complessi della catena respiratoria può essere regolata da modifiche post-traslazionali tra le quali la fosforilazione da parte della proteina chinasi cAMP dipendente, della quale esiste un pool localizzato nei mitocondri (19).
L'analisi cristallografica ai raggi X della struttura del settore catalitico F1 della ATPsintasi e l'analisi cinetica circostanziata del processo catalitico hanno permesso di formulare il meccanismo del motore-rotatorio di questo complesso (22,23). Ricerche attuali riguardano il ruolo delle singole subunità del complesso e specifici residui aminoacidici nella catalisi e nella traslocazione protonica; la reversibilità del motore rotatorio (sintesi/idrolisi dell'ATP) ed il ruolo di una proteina regolatrice, l'inibitore dell'attività ATPasica (24). Infine di recente è stata individuata una forma ectopica del complesso F0F1-ATP sintasi localizzata nella membrana cellulare plasmatica, in particolare nelle cellule dell'endotelio vasale, dove appare svolgere un ruolo importante nell'angiogenesi (25).
La complessa rete di interazioni tra complessi della fosforilazione ossidativa, bilancio dei ROS e NO, danno ossidativo e sistemi antiossidanti, stato redox cellulare, lipidi di membrana e lipidi segnali, vitalità e morte cellulare rappresenta una delle più attive aree di ricerca (26-28). Di particolare interesse sono alcuni aspetti di queste tematiche quali: rapporto a livello mitocondriale tra enzimi della catena respiratoria, bilancio dei ROS, stato redox di proteine mitocondriali e processi proapoptotici, quali perossidazione della cardiolipina e rilascio nel citosol di fattori proapoptotici mitocondriali (29-31) Altri aspetti di generale interesse riguardano il ruolo delle tioredossine, glutatione e glutaredossina nell' equilibrio tra tioli e disolfuri proteici (32) e i meccanismi di risposta cellulare a xenobiotici proossidanti quali metalli e metalloidi (33).
Nelle cellule eucariotiche il metabolismo energetico cellulare e la biogenesi mitocondriale richiedono un continuo scambio di substrati tra i mitocondri ed il citosol, assicurato da una serie di proteine di trasporto specifiche appartenenti alla famiglia dei carriers mitocondriali (34-36). Le proteine carriers sono state purificate, clonate, sequenziate e ne sono state definiti i domini e le strutture caratteristiche. La utilizzazione di algoritmi bioinformatici rende possibile la individuazione di nuovi membri della famiglia di questi carriers, clonaggio dei geni, espressione delle proteine e loro caratterizzazione funzionale, e definizione del ruolo metabolico in varie specie eucariotiche fino all'uomo.
Un aspetto importante della bioenergetica cellulare affrontato in questo PRIN è dato dall' omeostasi del Ca2+. La pompe Ca2+-ATPasi (PMCA) insieme allo scambiatore Na+/Ca2+ della membrana plasmatica, cooperano con le Ca2+-ATPasi, scambiatori e canali del sistema reticolo endo(sarco)plasmatico alla omeostasi cellulare del Ca2+ (37) Le PMCA sono prodotte da una famiglia multigenica e da prodotti di splicing alternativo (38,39). Le varie isoforme sembrano contribuire a determinare caratteristiche tessuto specifiche e diverse risposte a processi di modulazione, aspetti questi che sono attivamente indagati specialmente a livello neuronale.
Recentemente sono state caratterizzare a livello genico, ed in parte a livello fenotipico cellulare/biochimico, una varietà di difetti ereditari di enzimi della fosforilazione ossidativa (40-42) e di carriers mitocondriali (43,44) associate a malattie mitocondriali. L' attenzione della comunità scientifica per queste malattie rare è oggi molto alta. Questo programma di ricerca contribuirà attivamente alla caratterizzazione molecolare di queste malattie, al disegno di procedimenti diagnostici e possibile disegni per approcci terapeutici. <<<