RICERCA ITALIANA     

Ruolo del sistema cannabinoide in modelli animali di schizofrenia

Università degli Studi di Cagliari

Abstract

La ricerca di correlati neurochimici nella schizofrenia si è spostata negli ultimi anni dall'ipotesi dopaminergica classica verso una più numerosa gamma di modelli di squilibrio neurotrasmettitoriale, inclusa la trasmissione glutammatergica, serotoninergica, GABAergica e peptidergica. Più recentemente è stata proposta un'ipotesi "cannabinoide" della schizofrenia in accordo con la quale un'alterazione del sistema endocannabinoide (EC) potrebbe contribuire all'eziopatogenesi della malattia. Questa idea viene supportata dal fatto che l'intossicazione acuta con Cannabis può precipitare uno stato psicotico chiamato "psicosi cannabinoide" con sintomi simil-schizofrenici quali allucinazioni, alterato giudizio, false convinzioni e disfunzioni cognitive. Inoltre, l'esposizione cronica a cannabinoidi può avere effetti psicotomimetici in soggetti precedentemente non psicotici, specialmente in quelli vulnerabili alle psicosi, mentre in pazienti schizofrenici può peggiorare i sintomi psicotici. Questo progetto mira a chiarire il ruolo del sistema cannabinoide nel disordine schizofrenico mediante due diversi modelli animali di schizofrenia e relativi studi neurochimici e molecolari. Il primo dei due modelli animali selezionato per questo studio è un modello ambientale di schizofrenia, quello della "privazione sociale" post-svezzamento nel ratto, mediante il quale verificheremo se parametri comportamentali tipicamente sensibili ai cannabinoidi (temperatura corporea, soglia nocicettiva, attività motoria e catalessia) sono alterati nei ratti allevati in isolamento, sia in condizioni drug-free che in seguito a manipolazioni farmacologiche del sistema cannabinoide. Inoltre, poiché questo protocollo di isolamento causa una alterazione della soglia motorio-sensoriale, valuteremo gli effetti di diverse dosi di un agonista (WIN 55,2121-2) e un antagonista (SR 141716A) del recettore cannabinoide CB1 sulla PPI dei ratti socialmente isolati. Inoltre, verranno eseguiti esperimenti di microdialisi in vivo per studiare gli effetti delle manipolazioni con i cannabinoidi sulla trasmissione aminergica nella corteccia prefrontale, una tra le aree cerebrali principalmente alterata in pazienti schizofrenici. Il secondo modello di schizofrenia utilizzato in questo progetto sarà un modello farmacologico, più precisamente il modello della "Fenciclidina" (PCP), il quale verrà utilizzato per valutare gli effetti del precedente consumo cronico di cannabinoidi (autosomministrazione endovenosa di WIN 55,212-2) su certi comportamenti sintomatici del tratto schizofrenico (stereotipie, attività motoria, catalessia, deficit mnemonico). I correlati neurochimici dei dati comportamentali saranno ottenuti misurando i contenuto di EC sia negli animali socialmente isolati che cannabinoidi dipendenti, prima e dopo somministrazione di cannabinoidi o PCP, rispettivamente. Studi molecolari verranno effettuati per misurare la funzionalità del recettore cannabinoide CB1 e dei meccanismi di trasduzione in determinate aree cerebrali sia dei ratti isolati socialmente che dei cannabinoidi dipendenti, sia prima che dopo trattamento con agenti cannabinoidi o PCP, rispettivamente. Infine, verrà valutato il contenuto del fattore di crescita nervoso (NGF) e del fattore neurotrofico (BDNF) sia nei ratti isolati che dipendenti da cannabinoidi <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Walter FRATTA Università degli Studi di CAGLIARI

Obiettivo del Programma di Ricerca

Nonostante i numerosi studi sui suoi aspetti psicologici, biologici e genetici, la neurobiologia della schizofrenia è stata compresa solo parzialmente. Sono state avanzate diverse teorie sulla schizofrenia, basata per molti anni dalla neurofarmacologia, che prevedono alterate neurotrasmissioni nel sistema dopaminergico, serotoninergico e glutamatergico (Wright & Woodruff, 1995; Miyamoto et al. 2003). Sulla base dei numerosi ma ancora incongruenti dati sulla correlazione fra l'elevato consumo di Cannabis in pazienti schizofrenici e i frequenti episodi di psicosi nei consumatori di Cannabis, è stata avanzata un'ipotesi "cannabinoide" della schizofrenia (Emrich et al. 1997) secondo la quale i disturbi schizofrenici potrebbero essere correlati ad una disfunzione del sistema cannabinoide endogeno. L'abuso di Cannabis è una variabile significativa per quanto complessa, nel disturbo schizofrenico (Thornicroft 1990), ma se una tale comorbidità abbia un nesso causale è ancora da chiarire. Gli schizofrenici che in precedenza hanno fatto uso di Cannabis mostrano un numero più elevato di ricoveri, tendono a peggiorare le funzioni psicosociali e presentano chiare sindromi psicopatologiche (Caspari 1999), confermando così il maggiore impatto della Canabis sulla progressione a lungo termine della patologia. In questo contesto, il progetto mira a fornire nuove conoscenze per la comprensione dell'"ipotesi cannabinoide della schizofrenia", con l'intento finale di individuare target per lo screening di nuovi composti ad attività antipsicotica. Gli esperimenti sono articolati in modo da valutare un possibile ruolo del sistema endocannabinoide (EC) nell'eziologia, psicopatologia e neurobiologia della schizofrenia e sono basati su due differenti ma complementari modelli animali di schizofrenia, supportati da studi neurochimici e molecolari. L'idea di sviluppare un modello di schizofrenia nei roditori ha origine dalla scoperta che ci sono alcuni comportamenti animali in grado di mimare certi sintomi della malattia (Corbett et al. 1995). Alcuni di questi modelli sono basati sulla manipolazione di fattori ambientali, tra i quali il modello dell'isolamento sociale effettuato fin dallo svezzamento (circa 21 giorni di età) rappresenta un modello per indurre deficits comportamentali schizofrenici-simili (Geyer & Ellenbroek 2003) con il vantaggio di evitare manipolazioni invasive (Weiss & Feldon 2001). Questo modello si focalizza sulle conseguenze a lungo termine dello stress sullo sviluppo cerebrale e si basa sull'osservazione che i ratti isolati dal momento dello svezzamento fino all'età adulta mostrano anomalie comportamentali e neurochimiche schizofrenico-simili (Lapiz et al. 2003). Considerando che evidenti alterazioni nel tono EC sono state associate alla schizofrenia (Leweke et al. 1999b; De Marchi et al. 2003; Giuffrida et al. 2004), uno dei primi scopi di questo progetto sarà la valutazione delle alterazioni a lungo termine dei livelli di EC nel cervello di ratti isolati. Gli esperimenti comportamentali verificheranno se certi parametri tipicamente sensibili al trattamento con cannabinoidi (temperatura corporea, soglia nocicettiva, attività motoria e catalessia) sono alterati nei ratti isolati, sia in seguito a manipolazione farmacologiche del sistema cannabinoide che non. Inoltre, dal momento che la "prepulse inhibition" (PPI; riduzione del riflesso acustico di "startle" indotto dall'esposizione ad un pre-stimolo) è alterata in pazienti schizofrenici, verrà valutato l'effetto sia di stimolazione che di blocco del recettore cannabinoide sulla PPI di questi animali. Esperimenti di microdialisi in vivo analizzeranno l'effetto di manipolazioni con cannabinoidi sulla trasmissione aminergica nella corteccia prefrontale, area cerebrale mal funzionante nella schizofrenia. Esperimenti neurochimici valuteranno se i livelli di EC in specifiche aree cerebrali sono alterate dall'isolamento. Oltre a questo modello "ambientale" di schizofrenia, una seconda parte del progetto utilizzerà un modello animale farmacologico, basato sull'osservazione che alcune sostanze mimano i sintomi della schizofrenia dell'uomo, producendo comportamenti caratteristici nei roditori che possono essere alleviati da neurolettici . Tra i modelli farmacologici di schizofrenia, l'uso dell'antagonista del recettore NMDA fenciclidina (PCP) è stato ampiamente validato come un utile modello animale (Sams-Dodd 1998), essendo in grado di riprodurre non soltanto i sintomi positivi, quali ipermotilità e stereotipie, ma anche quelli negativi, quali il deficit nell'interazione sociale, il gating sensorimotorio e i deficit cognitivi (Corbett et al. 1995; Sams-Dodd 1998). Valuteremo pertanto l'effetto di una storia precedente di abuso di cannabinoidi sulle risposte innescate da somministrazioni acute e croniche intermittenti di PCP, al fine di stabilire se una psicosi funzionale possa essere provocata, aggravata o alleviata dall'assunzione di Cannabis. A questo scopo, ratti allenati in precedenza ad autosomministrarsi in vena l'agonista cannabinoide WIN 55,212-2 come descritto in letteratura (Fattore et al. 2001) verranno testati in un modello di psicosi indotta da PCP (Jentsch & Roth 1999; Cochran et al. 2003; Reynolds et al. 2005) mediante somministrazioni di PCP o veicolo il giorno successivo all'ultima sessione di autosomministrazione. Le risposte comportamentali (attività motoria, stereotipie e catalessia) dei ratti allenati ad autosomministrarsi cannabinoidi verranno confrontate con quelle del gruppo non trattato di controllo, cioè con animali allenati ad autosomministrarsi il cannabinoide ma trattati poi col solo veicolo della PCP. Inoltre, dal momento che un deficit mnemonico è stato riscontrato sia in pazienti schizofrenici (Stip 1996) che dopo somministrazione di cannabinoidi (Fadda et al. 2004), questi ratti che hanno assunto spontaneamente cannabinoidi verranno testati anche nel test di riconoscimento dell'oggetto, un test di valutazione mnemonica basato sulla spontanea esplorazione dei ratti verso gli oggetti (Ennaceur & Delacour 1988; Bartolini et al. 1996). Ancora, il contenuto di EC nel cervello di questi animali verrà misurato e confrontato con quello presente negli animali di controllo, prima e dopo la somministrazione di PCP o veicolo. La terza ed ultima parte del progetto affronterà lo studio del ruolo del sistema cannabinoide nella schizofrenia da un punto di vista molecolare/cellulare. Infatti, studi condotti su cervelli umani di soggetti schizofrenici hanno rivelato un aumento dei recettori cannabinoidi CB1 nella corteccia prefrontale e nel caudato putamen (Dean et al. 2001; Zavitsanou et al. 2004), mentre un polimorfismo del gene che codifica il recettore CB1 è stato associato ad un'aumentata vulnerabilità verso forme specifiche di schizofrenia (Leroy et al. 2001; Ujike et al. 2002), fornendo ulteriori prove di un possibile coinvolgimento del sistema cannabinoide in questa patologia. Pertanto, la funzionalità del recettore CB1 e la sua trasmissione di segnale (cascate di cAMP e ERK) verrà valutata in specifiche aree cerebrali di rati isolati ed in quelli con una precedente assunzione di cannabinoide, sia prima che dopo il trattamento farmacologico (con composti cannabinoidi o PCP, rispettivamente). Infine, poiché una disfunzione delle neurotrofine e di altri fattori di crescita può contribuire ad un anomalo sviluppo cerebrale e neuroplasticità tipiche della sindrome schizofrenica (Jockers-Scherubl et al. 2004; Shoval & Weizman 2005), verrà valutato anche il livello ddel fattore di crescita nervoso (NGF) ed il fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) nei ratti isolati ed in quelli allenati all'autosomministrazione di cannabinoidi. Nel loro insieme, i risultati attesi da questo progetto contribuiranno ad apportare nuovi spunti per la comprensione del ruolo del sistema EC nella schizofrenia, svelando verosimilmente i contributi del sistema cannabinoide nella patofisiologia della schizofrenia. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

A partire dalla metà degli anni ‘70, la teoria dopaminergica (DAergica) della schizofrenia ha dominato a lungo i tentativi di spiegare i comportamenti osservati nei pazienti schizofrenici. Essa si basava sull'osservazione che il disturbo ha origine da una disfunzione del sistema dopaminergico in specifiche regioni del cervello e che i farmaci antipsicotici funzionano in quanto antagonisti farmacologici della DA. Inoltre, agonisti diretti o indiretti della DA, come l'anfetamina, possono provocare reazioni psicotiche in individui normali ed esacerbare i sintomi in pazienti schizofrenici, conducendo così all'ipotesi che l'iperattività del sistema DAergico (o un aumentata sensibilità a questo neurotrasmettitore) sia alla base dei sintomi del disturbo. Un ruolo centrale per il recettore D2 nell'azione antipsicotica è stato ormai ben stabilito, corroborato da studi di neuroimaging che utilizzano la tomografia ad emissione di positroni e la tomografia ad emissioni di singoli protoni (Farde et al. 1988; Nordstrom et al. 1993; Kapur et al. 2000, 2001; Abi-Dargham et al. 2000). Questa teoria sulla patologia schizofrenica rimane ancora un punto di forza nella ricerca di nuovi antipsicotici: tuttavia, le cause ed i siti esatti della presunta iperattività DA-mediata rimangono evasivi. È evidente che la teoria DAergica da sola potrebbe non essere sufficiente per spiegare tutti gli aspetti della malattia (Coyle 1996; Tamminga 1998; Lewis & Lieberman 2000; Carlsson et al. 2001), mostrandosi ragionevolmente valida per i sintomi positivi ma non per quelli negativi. È stato proposto che l'anomalia nella trasmissione DAergica mesolimbica possa essere un'anomalia neurochimica primaria (Seeman 1987) ma anche una conseguenza secondaria all'ipofrontalità (Davis et al. 1991; Grace 1991) o a un deficit glutammatergico (Javitt 1996; Carlsson et al. 1997; Hambrecht & Hafner 2000) oppure un disturbo primario di neurosviluppo (Weinberger 1996; Harrison 1997; Keshavan 1999). Tutte queste possibilità prevedono una disfunzione DAergica mesolimbica finale ma non specificano come questa disregolazione conduca poi ai sintomi. I livelli di DA aumentano anche in conseguenza di una somministrazione di anfetamina (AMPH), che aumenta i livelli extracellulari dei monoamine in svariate regioni cerebrali. Anche dosi basse di AMPH, se somministrate ripetutamente a primati non antropomorfi, hanno conseguenze psicomimetiche a lungo termine (Castner & Goldman-Rakic 1999). Tuttavia, la psicosi indotta da AMPH come modello di schizofrenia presenta dei limiti, riguardo soprattutto la sintomatologia negativa che non può essere riprodotta mediante somministrazione di AMPH (Krystal 1999). Anche se l'azione dell' AMPH è da attribuirsi principalmente a modificazioni nella trasmissione DAergica, essa esercita effetti simili anche sui trasportatori della noradrenalina e della serotonina, e questi sistemi contribuiscono alla complessa gamma di effetti psicotropici di questa sostanza (Seiden et al. 1993; Kuczenski & Segal 1997; Gainetdinov et al. 1999). Molti antipsicotici, particolarmente alcuni dei cosiddetti antipsicotici atipici, possiedono la proprietà di bloccare il recettore adrenergico ed il possibile ruolo permissivo di questo blocco è stato riconosciuto sin dal 1963 (Carlsson & Lindqvist 1963). Pertanto, sembra ragionevole supporre che altri neurotrasmettitori possano collaborare con o contribuire alla disfunzione DAergica che dà luogo alla completa espressione fenomenologica della psicosi. Infatti, la DA riveste ancora un ruolo centrale negli effetti comportamentali osservati in pazienti schizofrenici, benché ci siano molti altri fattori, quali altri neurotrasmettitori o neuromodulatori (Scheel-Kruger 1986) sicuramente coinvolti. Per questo motivo, l'ipotesi DAergica della schizofrenia stà attualmente assumendo una conformazione multifattoriale, alla quale si uniscono le altre monoamine così come il glutammato ed il GABA (Carlsson et al. 2001). La ricerca in questo campo tende a focalizzarsi sulle interazioni neurotrasmettitoriali nei complessi neurocircuiti, in cui la causa primaria della schizofrenia può anche non coinvolgere direttamente nessuno di questi neurotrasmettitori ma potrebbe trattarsi, ad esempio, di un deficit più generale nella connettività, probabilmente con origine nel neurosviluppo (Bunney et al. 1995a). I neuroni GABAergici formano la popolazione di cellule neuronali di gran lunga più importante nel cervello ed è difficile immaginare un qualche circuito neuronale che non coinvolga il GABA. Una riduzione dei neuroni GABAergici accompagnata da un aumento nella densità dei recettori GABAA è stata osservata nelle regioni corticali limbiche e prefrontali in cervelli di schizofrenici post-mortem (Benes 2000). Inoltre, i neuroni GABAergici sono stati trovati particolarmente vulnerabili alla eccitotossicità glutammatergica (Lovinger 1993). La densità di neuroni e recettori glutammatergici si è scoperta essere significativamente alterata nel giro del cingolo di cervelli di schizofrenici post-mortem (Squires et al. 1993; Woo et al. 2004), una scoperta questa che insieme al postulato ruolo dello stress nella patogenesi della schizofrenia, rinforzerebbe il presupposto di un ruolo importante del GABA nella schizofrenia, almeno come fattore di vulnerabilità. Una disfunzione GABAergica potrebbe presentarsi nel corso della malattia durante l'età adulta o in utero o a livello neonatale in conseguenza delle complicazioni ostetriche o di altri eventi stressanti (Benes 1997). In ogni caso, l'attivazione dei circuiti a feedback negativo durante le psicosi o lo stress potrebbero avere un impatto deleterio sui vulnerabili interneuroni, con conseguenti modificazioni nella sensibilità che durature, se non eterne. A complicare la situazione, recenti ricerche sul meccanismo farmacologico degli allucinogeni (dietilammide dell'acido lisergico o LSD, psilocibina) e degli anestetici dissociativi (fenciclidina o PCP, ketamina) hanno suggerito che molteplici sistemi di neurotrasmissione sono coinvolti nelle psicosi indotte da droga e verosimilmente anche in quelle spontanee. Uno studio iniziale (Claridge 1978) aveva riportato che l'LSD era in grado di produrre effetti psicofisiologici virtualmente identici a quelli osservati in pazienti psicotici acuti ed in individui normali con una personalità a marcati tratti "psicotici". Anche la neurotrasmissione mediata dagli amminoacidi eccitatori glutammato e aspartato è apparsa di grande interesse per la farmacoterapia della psicosi a causa del suo ruolo nel neurosviluppo e nella neurotossicità e delle sue complesse interazioni con il sistema DAergico e con altri sistemi neurotrasmettitoriali (Heresco-Levy 2003). La neurotrasmissione glutammatergica è stata quindi fortemente implicata nella schizofrenia (Kim et al. 1980; Bunney et al. 1995b), in gran parte in conseguenza degli effetti psicomimetici degli antagonisti del recettore glutammatergico (Javitt & Zukin 1991; Coyle 1996; Tamminga 1998; Krystal 1999; Carlsson et al. 2001). Tra i motivi c'è la scoperta che la PCP, in grado di indurre sintomi simil-schizofrenici probabilmente anche più fedelmente delle AMPHs, è un potente antagonista di uno dei sottotipi del recettore del glutammato, precisamente il recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). Attualmente, svariate linee di ricerca sostengono l'ipotesi di una disfunzione glutammatergica nella schizofrenia, comprese la scoperta di una alterazione nella subunità del recettore NDMA e delle molecole intracellulari ad esso associate nel talamo di pazienti con schizofrenia (Clinton & Meador-Woodruff 2004). In studi clinici è stato osservato che in individui normali, la PCP e la ketamina producono una quadro sintomatologico che include i sintomi positivi, quelli negativi, deficit cognitivi ed alterazioni dell'immagine corporea (Coyle 1996; Tamminga 1998; Krystal 1999; Gao et al. 2000). Inoltre, queste droghe esacerbano i sintomi in pazienti schizofrenici, alcuni dei quali sono solo parzialmente alleviati dagli antipsicotici classici rispondendo meglio ai neurolettici atipici.
Alla luce della stretta interazione tra tutti questi neurotrasmettitori cerebrali, appare inverosimile che una disfunzione DAergica possa da sola spiegare la schizofrenia. Come discusso precedentemente, la modificazione della funzionalità DAergica potrebbe anche essere secondaria ad altre aberrazioni motivando così lo studio della funzionalità di altri neurotrasmettitori coinvolti nella schizofrenia quali la noradrenalina, la serotonina, l'acetilcolina, il glutammato ed il GABA. Durante l'ultimo decennio la ricerca ha seguito una nuova direzione, focalizzandosi sull'interazione di una varietà di neurotrasmettitori nei complessi circuiti neuronali deputati al controllo delle principali funzioni mentali, quali l'affettività, le emozioni, le funzioni cognitive nonché i comportamenti mirati alla gratificazione ed altre comportamenti complessi. Piuttosto che cercare di individuare un singolo responsabile nella psicogenesi della malattia, l'enfasi scientifica si stà spostando attualmente verso la comprensione di queste interazioni e di come possano insorgere degli squilibri in tali circuiti. In questa prospettiva, sembra quindi ragionevole guardare alla schizofrenia come ad una sindrome eterogenea per eziologia e patofisiologia. Le evidenze riportate dall'attuale letteratura scientifica, evidenzia un ruolo non solo per la DA ed il glutammato, ma anche per la serotonina, la noradrenalina, il GABA ed altri sistemi di neurotrasmissione di più recente identificazione. Tra questi ultimi appare di notevole, il ruolo del sistema endogeno dei cannabinoidi nella schizofrenia interesse. I cannabinoidi endogeni ("endocannabinoidi") (EC) ed i rispettivi recettori sono stati identificati nel cervello relativamente di recente e l'attenzione è ora rivolta ai loro effetti comportamentali e psicotropi. L'esistenza di un sistema EC endogeno è stata definitivamente dimostrata dalla scoperta di costituenti cerebrali endogeni capaci di attivare funzionalmente i recettori cannabinoidi (Devane et al. 1992). La scoperta del primo ligando endogeno dei recettori cannabinoidi, l'anandamide, ha fornito la prova cruciale all'ipotesi dell'esistenza di un "sistema regolatorio endogeno cannabinoide" nel tessuto nervoso dei mammiferi. Gli EC sono sintetizzati da cellule neuronali, inattivati mediante ricattura ed idrolisi enzimatica sia dai neuroni che dagli astrociti (De Petrocellis et al. 2004) ed esercitano i loro effetti comportamentali interagendo con il sottotipo recettoriale cannabinoide CB1, espresso prevalentemente nel cervello me presente anche in alcuni tessuti periferici. Un secondo sottotipo recettoriale, il recettore CB2, è espresso sulle cellule del sistema immunitario dove si pensa sia responsabile degli effetti immunosoppressivi dei cannabinoidi (Pertwee 1999). Oltre alle ben note funzioni regolate dai cannabinoidi ormai ben studiate e note quali analgesia, memoria, controllo dell'appetito, attività motoria, regolazione neuroendocrina, funzione immunitaria, proprietà additive ed altre (per una recente trattazione dell'argomento vedi Howlett et al. 2004), i recettori cannabinoidi ed i loro ligandi endogeni sembrano giocare un ruolo importante anche nella schizofrenia (Glass 2001; Degenhardt & Hall 2002; Leweke et al. 2004). Il sistema EC altera il rilascio di DA modificando la trasmissione DAergica attraverso meccanismi transinaptici, coinvolgendo le sinapsi GABAergiche e glutammatergiche, ma anche convergendo cascate di trasduzione del segnale dei recettori cannabinoidi e DAergici (van der Stelt & Di Marzo 2003). Le conseguenza di tali interazioni diventano evidenti in condizioni patologiche come la schizofrenia in cui uno dei due sistemi (se non entrambi) sono verosimilmente non funzionanti. Il ruolo fisiologico e patofisiologico del sistema centrale endogeno cannabinoide non è ancora del tutto chiaro, tuttavia rappresenta una sfida per la ricerca neurobiologica, cognitiva e psichiatrica di base. Evidenze cliniche hanno dimostrato chiaramente un potenziale uso dei derivati cannabinoidi nel trattamento di sclerosi multipla, danni al midollo, dolore, disturbi infiammatori, glaucoma, asma bronchiale, vasodilatazione da cirrosi in stadio avanzato e cancro (Baker et al. 2003; Drysdale & Platt 2003; Di Marzo et al. 2004). Il ruolo del sistema EC nella patologia della schizofrenia rimane tuttavia ancora da scoprire ed è di primaria importanza vista la frequente associazione tra schizofrenia e uso di Cannabis. Infatti, l'uso e l'abuso di sostanze è molto diffuso nei pazienti schizofrenici, ed il ruolo delle sostanze d'abuso nell'insorgenza e mantenimento della psicosi ha notevoli implicazioni eziologiche. I pazienti schizofrenici sono particolarmente inclini a sviluppare comorbidità con problemi di tossicodipendenza, e questa condizione rappresenta uno dei maggiori problemi di salute mentale a causa della sua frequenza, dal momento che almeno metà delle persone affette da schizofrenia soffrono di questa comorbidità. I soggetti schizofrenici e tossicodipendenti al tempo stesso tendono ad avere una precoce insorgenza di schizofrenia rispetto agli schizofrenici che non sviluppano comorbidità (Dixon 1999), e sono almeno il doppio rispetto ai controlli quelli che hanno una storia di abuso da una vita al momento del loro primo ricovero, con l'88% dei pazienti con storia di abuso che fanno uso di Cannabis (Buhler et al. 2002). La motivazione sembra essere un'attenuazione aspecifica dei sintomi affettivi spiacevoli della schizofrenia. In linea con ciò, l'alcool e la Cannabis sono tra le sostanze più frequentemente abusate (28% e 21% della popolazione schizofrenia, rispettivamente), seguiti da oppioidi e cocaina, mentre l'uso di barbiturici, allucinogeni e anfetamine viene riscontrato solo raramente (DeQuardo et al. 1994; Modestin et al. 1997). Di conseguenza, il crescente problema di abuso di sostanze può avere importanti implicazioni per i sintomi ed il decorso della schizofrenia. L'abuso di Cannabis, ed in particolare il suo uso "pesante", viene spesso considerato come un agente stressante in grado di indurre ricadute in pazienti con schizofrenia e verosimilmente un fattore scatenante premorbidità (Linszen et al. 1994). La maggior parte dei pazienti psichiatrici con diagnosi doppia di tossicodipendenza e schizofrenia ritengono che l'abuso di sostanze scateni o aggravi la loro schizofrenia, e l'80% di loro assume sostanze principalmente per alleviare la disforia e l'ansia, le anfetamine per migliorano la sensazione soggettiva di benessere e la Cannabis per aumentare i sintomi positivi della schizofrenia (Baigent et al. 1995). Un altro studio condotto su pazienti schizofrenici che hanno avuto ricadute ma che hanno concluso un anno di follow-up, ha riportato tra i fattori che influenzano il decorso della malattia durante il follow-up un uso precedente o contemporaneo di Cannabis (Martinez-Arevalo et al. 1994). Alcuni pazienti schizofrenici soffrono dell'influenza deteriorante di un uso cronico di Cannabis che riduce la soglia di vulnerabilità e/o le capacità di superarle, altri sono già vulnerabili alla schizofrenia cosicché l'abuso di Cannabis può agire da fattore stressante e precipitare l'insorgenza di psicosi, mentre altri usano la Cannabis come auto-medicazione dei sintomi della schizofrenia, in particolare dei sintomi negativi e depressivi (Hambrecht & Hafner 2000). <<<