RICERCA ITALIANA     

OBESITA' E SINDROME METABOLICA: CARATTERIZZAZIONE FENOTIPICA E IMPLICAZIONI PATOGENETICHE

Università di Pisa

Abstract

Negli ultimi 50 anni sovrappeso e obesità sono divenuti sempre più elementi caratterizzanti della società moderna. L'obesità è difficile da curare e da tempo è stato riconosciuto il rapporto tra obesità e lo sviluppo di alcune malattie. L'accumulo ponderale può essere il risultato di specifiche alterazioni dei meccanismi che regolano il bilancio energetico ma nella maggior parte dei casi riconosce un'origine multifattoriale, per molti aspetti ancora ignota. L'introito calorico è regolato sia da meccanismi interni che da fattori esterni, capaci di controllare il consumo degli alimenti in termini di quantità e di qualità. Si tratta in larga misura di fattori di ordine biologico ma le influenze sociali e culturali che agiscono sulla percezione del peso e dell'immagine corporea sono anch'esse importanti nella patogenesi dell'obesità. Le malattie cardiovascolari rappresentano motivi di grande preoccupazione nella nostra società e sono strettamente collegate a una condizione patologica definita sindrome metabolica, che include obesità, insulino-resistenza, iperlipidemia e ipertensione arteriosa. La coesistenza di questi fattori di rischio, in varia combinazione, interessa almeno un quarto degli adulti che vivono nei paesi occidentali e si stima che la sindrome metabolica, sotto il profilo della salute pubblica, abbia un'importanza superiore a quella delle neoplasie. La precisa relazione patogenetica tra obesità e sindrome metabolica non è ancora stata del tutto chiarita. Un ruolo fondamentale è rivestito dal tessuto adiposo che viene oggi considerato un organo endocrino capace di influenzare distretti corporei distanti attraverso la secrezione di ormoni, citochine e fattori di crescita.
La presente proposta si articola lungo la linea di ricerca avviata nel biennio appena concluso, i cui risultati hanno offerto nuovi spunti per la comprensione di alcuni aspetti relativi alla patogenesi dell'obesità ed alle implicazioni sull'espressione fenotipica di questa condizione. Come indicato nel titolo, obiettivo generale del progetto è quello di identificare il rapporto tra i difersi fenotipi dell'obesità e specifiche anomalie metaboliche o biomolecolari in qualche modo riconducibili alla patogenesi dell'obesità e delle malattie ad essa correlate.
Nello specifico, gli obiettivi delle cinque unità operative afferenti al progetto possono essere riassunti nei seguenti punti:
1) Studi volti ad identificare il ruolo di alcune citochine nella patogenesi dell'obesità e delle malattie associate all'obesità.
2) Studi di biologia molecolare e cellulare finalizzati all'identificazione e caratterizzazione di geni coinvolti nella patogenesi dell'obesità e delle malattie ad essa correlate.
3) Studi volti ad identificare le disfunzioni di alcuni sistemi di controllo coinvolti nella patogenesi dell'obesità e delle malattie ad esse correlate.
4) Studio della prevalenza di disturbi psichiatrici e valutazione dei sintomi di spettro nei pazienti obesi. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Paolo VITTI Università di PISA

Obiettivo del Programma di Ricerca

La presente proposta si articola lungo la linea di ricerca avviata nel biennio appena concluso, i cui risultati hanno offerto nuovi spunti per la comprensione di alcuni aspetti relativi alla patogenesi dell'obesità ed alle implicazioni sull'espressione fenotipica di questa condizione.
Questo progetto raccoglie unità di ricerca con specifiche competenze nel campo dell'obesità e delle malattie ad essa correlata, mediante un protocollo ideato e coordinato al fine di facilitare la collaborazione ed aumentare le opportunità per sviluppare nuovi disegni sperimentali in cooperazione sul tema di ricerca in oggetto. Questi obiettivi verranno raggiunti attraverso il costante scambio di consulenze e aggiornamenti, la condivisione di banche dati e banche di materiale biologico, la tempestiva informazione circa gli avanzamenti della ricerca. Il progetto si svolgerà su due binari che avanzeranno in parallelo. Da un lato verrà attuato un piano di ricerca prevalentemente clinica, allo scopo di raccogliere e caratterizzare approfonditamente un gran numero di soggetti affetti da sovrappeso o obesità, che rappresenterà il bacino da cui verrà attinto il materiale per gli studi specifici. Sull'altro binario si snoderanno diverse linee di ricerca, ognuna nel campo di competenza delle diverse unità. Un certo numero di studi verranno condotti in modelli animali come passaggio propedeutico allo studio nell'uomo. Come indicato nel titolo del progetto, l'obiettivo generale consiste nella definizione di possibili relazioni tra differenti fenotipi di obesità e specifiche anomalie o associazioni di disfunzioni che potrebbero avere un ruolo patogenetico nello sviluppo dell'obesità e della sindrome metabolica.
Nello specifico, gli obiettivi che caratterizzeranno il presente progetto, possono essere riassunti nei seguenti punti:
1) Identificazione del ruolo di alcune citochine nella patogenesi dell'obesità e delle malattie ad essa associate.
Lo studio consentirà di valutare il possibile ruolo svolto da leptina e adiponectina dai rispettivi recettori espressi sui linfociti, nell'influenzare la risposta alla terapia dimagrante nei pazienti obesi. I suddetti parametri verrano misurati in condizioni basali e dopo dimagrimento, per verificare l'utilità di ogni parametro come marker predittivo di successo. Le eventuali differenze fenotipiche potrebbero risultare utili per selezionare dei sottogruppi di pazienti che rispondono al trattamento in modo diverso, rappresentando quindi degli utili parametri clinici per l'individualizzazione del trattamento.
Utilizzando topi geneticamente incapaci di produrre aptoglobina, verranno studiate le conseguenze dell'assenza di questa citochina sull'accumulo adiposo e su varie vie metaboliche implicate nella patogenesi dei disordini associati all'obesità.
2) Studi di biologia molecolare e cellulare finalizzati all'identificazione di nuove mutazioni in geni coinvolti nella patogenesi dell'obesità e delle malattie ad essa correlate.
L'identificazione di nuovi geni che regolano il comportamento alimentare e la quantità delle riserve energetiche, è stata oggetto di un'intensa ricerca negli ultimi anni. Recentemente è stato identificato un nuovo possibile gene candidato, il recettore GPR7 espresso a livello del nucleo ventro-mediale dell'ipotalamo, una delle principali aree implicate nella regolazione del senso di sazietà. Si tratta di un recettore accoppiato alle proteine G, codificato da un gene a singolo esone localizzato sul cromosoma 10, i cui ligandi endogeni specifici sono i neuropeptidi B e W (NPB, NPW). Il legame ligando-recettore induce l'attivazione della subunità inibente della proteina G (G alfa i); ciò si traduce in un'inibizione dell'adenilato ciclasi e in un conseguente decremento della produzione di cAMP intracellulare. Studi condotti su modelli murini, indicano che tale gene è implicato nello sviluppo del fenotipo obeso. Nell'ambito del presente progetto, il nostro interesse sarà volto ad effettuare l'analisi genetica di GPR7 in una popolazione umana di soggetti obesi da noi selezionati. L'analisi genetica verrà effettuata anche per il gene GPR8 in quanto, avendo come ligandi specifici NPW e NPB, potrebbe entrare a far parte del sistema che lega GPR7 all'obesità.
3)Studi volti ad identificare le disfunzioni di alcune vie di trasmissione intracellulare coinvolte nella patogenesi dell'obesità e delle malattie ad esse correlate.
a) Il sistema di neurotrasmissione serotoninergico è implicato nel controllo del comportamento alimentare e dell'omeostasi energetica. Alla luce degli interessanti risultati ottenuti, tra gli obiettivi del presente progetto ci sarà quello di continuare a studiare la funzionalità del sistema serotoninergico nelle cellule circolanti ottenute da pazienti obesi rispetto a volontari sani di controllo, aumentando il campionamento. Parallelamente lo stesso studio del SERT verrà effettuato anche in modelli murini, sia a livello di piastrine che nell'ipotalamo, allo scopo di confrontare eventuali alterazioni del SERT. L'espressione del recettore serotoninergico verrà valutata anche in risposta alla somministrazione di adipocitochine in una linea immortalizzata di megacarioblasti umani (MEG-01).
Inoltre, verrà valutata l'espressione della proteina tubby nei linfomonociti di soggetti obesi rispetto a sani per poterne valutare l'entità di espressione o eventuali modificazioni.
Per effettuare con quanto riscontrato nell'uomo a livello periferico, sarà nostro obiettivo valutare espressione e funzionalità del SERT in modelli murini obesi.
b) I neuroni POMC presenti a livello del nucleo arcuato ipotalamico sono degli ottimi candidati per essere degli importanti mediatori nel neurocircuito/i che governa l'omeostasi glucidica.
Questo programma di ricerca si propone di determinare l'importanza fisiologica del glucose-sensing nei neuroni POMC nel controllo dell'omeostasi glucidica attraverso studi sul modello murino transgenico che esprime dei KATP-channels con ridotta sensibilita' all'ATP solo nei neuroni POMC (Pomc-Kir6.2[DN2-30,K185Q]-GFP transgenic mice).
4)Studio della prevalenza di disturbi psichiatrici e valutazione dei sintomi di spettro nei pazienti obesi.
Alla luce dei risultati ottenuti, tra gli obiettivi del presente progetto ci sarà quello di definire ulteriormente il profilo psichiatrico in un gruppo di soggetti obesi al fine di stabilire la prevalenza e la relativa distribuzione dei differenti disturbi dell'umore e dei disturbi del comportamento alimentare. Si tenterà inoltre di individuare possibili collegamenti tra queste malattie ed eventuali anomalie genetiche. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Negli ultimi 50 anni la prevalenza del sovrappeso e dell'obesità ha mostrato un continuo incremento e l'obesità è diventata il più importante problema nutrizionale nei paesi ad elevato tenore economico. In tutto il mondo è stato stimato che circa 250 milioni di persone siano obese, pari a circa il 7% della popolazione adulta. Negli ultimi 10 anni la prevalenza dell'obesità è aumentata di circa il 10-14 % nella maggior parte dei paesi europei. Più di un terzo della popolazione americana è obesa e circa l'1% ( 5 milioni di persone) presenta un'obesità di grado severo (Indice di Massa Corporea IMC superiore a 40). Dati recenti indicano che la prevalenza dell'obesità è tuttora in aumento per cui l'obesità e il sovrappeso rappresentano uno dei maggiori problemi di salute pubblica nelle società industrializzate. Anche nei paesi in via di sviluppo la prevalenza dell'obesità sta aumentando con una velocità allarmante. L'obesità, una volta raggiunti determinati livelli di gravità, è difficile da curare ed è ormai ben chiaro il rapporto tra l'obesità ed alcuni fattori di rischio cardiovascolare che, nel loro complesso, configurano una condizione definita sindrome metabolica e comprendono insulino-resistenza, iperlipidemia e ipertensione arteriosa. La mortalità è direttamente correlata all'entità del sovrappeso, incrementa lievemente per valori di IMC superiori a 31 e molto più rapidamente per valori di IMC superiori a 35. Nei paesi occidentali alla gestione dell'obesità sono attribuiti tra il 2 e l'8 % delle spese sanitarie. D'altra parte, un calo ponderale, seppur appena del 5-10 %, è associato a una riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare, aumentata longevità, miglioramento del profilo glicemico, dell'ipertensione arteriosa, delle concentrazioni delle lipoproteine ad elevata densità, della funzione respiratoria e del sonno. Quindi la prevenzione e il trattamento dell'obesità e delle patologie ad essa correlate rappresentano uno dei più importanti obiettivi della sanità pubblica.
L'obesità è il risultato di un eccessivo accumulo di tessuto adiposo che determina effetti negativi sullo stato di salute. Il tessuto adiposo è un normale costituente del corpo umano e animale ed è preposto all'immagazzinamento di energia sotto forma di lipidi, da utilizzare qualora l'organismo si trovi ad affrontare un bilancio energetico negativo. L'obesità può essere il risultato di specifiche alterazioni dei meccanismi che regolano l'introito calorico e la spesa energetica ma nella maggior parte dei casi riconosce un'origine multifattoriale per la quale molti degli elementi patogenetici sono ancora sconosciuti. Vivendo al limite della sopravvivenza per un lungo periodo è stata fissata nel patrimonio genetico una collezione di alleli che promuovono l'immagazzinamento nel tessuto adiposo in periodi di carenza energetica. In un mondo caratterizzato da un'ampia varietà di cibo, insieme ad una diminuzione delle necessità e delle opportunità per svolgere attività fisica, questo assetto genetico è divenuto ridondante e un cronico bilancio energetico positivo viene facilmente raggiunto, conducendo allo sviluppo dell'obesità. L'introito calorico è controllato sia da meccanismi interni, che regolano la fame e la sazietà, che da fattori esterni che controllano il consumo degli alimenti in termini di quantità e di qualità. Fattori periferici quali la temperatura corporea, alcuni nutrienti e i loro metaboliti, così come segnali neuronali e ormonali, regolano l'introito calorico fornendo informazioni al sistema nervoso centrale riguardo allo stato energetico periferico. Glucosio, aminoacidi, acidi grassi possono modulare l'apporto energetico sia direttamente che attraverso segnali ormonali. Il volume del pasto, attivando per distensione i meccano-recettori del tratto gastro intestinale, stimola vie neuronali afferenti al sistema nervoso centrale e contribuisce a far terminare il pasto. Al momento sono stati identificati molti peptidi gastro-intestinali implicati nella regolazione del comportamento alimentare, alcuni con un effetto inibitorio altri che stimolano l'ingestione di cibo. Tra gli ormoni l'insulina, i glucocorticoidi, gli ormoni tiroidei e l'ormone della crescita influenzano il bilancio energetico in modo rilevante ma sono stati identificati numerosi altri segnali endocrini che sembrano essere coinvolti in questo complesso sistema di regolazione.
E' noto da tempo che l'ipotalamo è la sede centrale di integrazione dei segnali che influenzano l'ingestione di cibo e il peso corporeo ma i meccanismi che determinano la quantità di grasso corporeo che deve essere accumulato hanno cominciato ad essere individuati solo recentemente e rimangono in gran parte ancora ignoti. Approcci genetici per comprendere la patogenesi dell'obesità hanno condotto ad importanti scoperte. Nel 1994 è stata individuata la leptina, il prodotto del gene obese (ob), espresso a livello del tessuto adiposo; la leptina è uno dei principali regolatori dell'omeostasi energetica e del comportamento alimentare, convalidando l'ipotesi di un "adipostat" che risponde alle variazioni delle scorte energetiche. La leptina fornisce informazioni al sistema nervoso centrale riguardo alla quantità di energia immagazzinata sottoforma di lipidi a livello del tessuto adiposo e rappresenta un componente del meccanismo di feedback tra la periferia e il sistema nervoso centrale per la regolazione dell'omeostasi energetica. La trasmissione del messaggio della leptina avviene mediante l'attivazione di particolari circuiti neuronali. Tra questi il sistema melanocortinico, costituito da una rete neuronale con sede principale a livello del nucleo arcuato dell'ipotalamo. Anomalie della trasmissione del segnale a vari livelli del sistema melanocortinico sono implicate nella patognesi di alcune forme di obesità sia negli animali che nell'uomo. Inoltre è stato ipotizzato che i neuroni che sintetizzano pro-opiomelanocortina (POMC) siano mediatori nel neurocircuito che governa l'omeostasi glucidica.
Nella regolazione dell'introito calorico e della spesa energetica sono coinvolte altre vie neuronali ben definite: i neuroni catecolaminergici, GABA, istaminergici e serotoninergici sono tutti implicati nel controllo centrale del peso corporeo attorno ad un set-point. In particolare, l'attivazione del sistema serotoninergico determina una riduzione dell'introito alimentare e farmaci che inibiscono la ricaptazione della serotonina a livello sinaptico sono utilizzati nella terapia dell'obesità. E' stata dimostrata una stretta somiglianza tra il meccanismo di ricaptazione della serotonina a livello cerebrale e a livello piastrinico. Tale meccanismo coinvolge la stessa proteina (serotonin transporter, SERT) e le piastrine vengono pertanto utilizzate come modello cellulare periferico per lo studio del sistema serotoninergico neuronale nella ricerca sui disturbi psichiatrici.
Ad oggi sono stati indicati più di 90 geni candidati nella patogenesi dell'obesità. Tra questi il recettore GPR7, espresso a livello del nucleo ventro-mediale dell'ipotalamo, che rappresenta una delle principali aree implicate nella regolazione del senso di sazietà. Si tratta di un recettore accoppiato alle proteine G, i cui ligandi endogeni specifici sono i neuropeptidi B e W (NPB, NPW). Studi condotti su modelli murini, indicano che tale gene è implicato nello sviluppo del fenotipo obeso.
Queste scoperte hanno consentito un notevole avanzamento delle nostre conoscenze sulla regolazione dell'omeostasi energetica. Il circuito ipotalamico deputato alla regolazione del bilancio calorico è costituito da una rete integrata di vie oressizzanti e anoressizzanti, soggette a loro volta a modulazione da parte di una varietà di ormoni e di altre molecole biologicamente attive. Questo sistema sembra ideato per assicurare in ogni circostanza l'apporto energetico necessario per la crescita e la sopravvivenza ed è costituito da vie neuronali ridondanti e con multiple sovrapposizione di segnali, in cui lievi alterazioni possono facilmente spostare il segnale in favore dell'accumulo energetico. Alcune di queste alterazioni possono determinare un eccessivo introito calorico per un determinato livello di attività fisica; altre possono agire riducendo il livello di attività fisica nonostante un introito calorico adeguato alla composizione corporea; altre ancora possono agire attraverso entrambi i meccanismi. Questo squilibrio potrebbe derivare da una ridotta sensibilità dei centri nervosi di controllo nei confronti dei segnali periferici rappresentativi dello stato metabolico, della quantità di tessuto adiposo, delle velocità di accumulo e di mobilizzazione del tessuto adiposo, del livello di ossidazione dei grassi e del metabolismo lipidico in generale. A questo proposito si sta dimostrando in modo sempre più chiaro che il tessuto adiposo non rappresenta puramente una riserva passiva di energia: al contrario il tessuto adiposo viene oggi considerato come un importante organo endocrino con la capacità di influenzare distretti corporei distanti attraverso la secrezione di ormoni, citochine e fattori di crescita, la cui produzione risulta alterata nella obesità.
Non solo l'eccesso ma anche la distribuzione del tessuto adiposo modifica il rischio di sviluppare le malattie correlate all'obesità, aumentandolo quando il tessuto adiposo è localizzato principalmente nei depositi viscerali. L'insulino-resistenza è la principale complicanza osservata nella popolazione generale affetta da obesità e rappresenta un potente indice predittivo di malattia, principalmente del diabete mellito tipo 2. La distribuzione centrale del tessuto adiposo è associata all'insorgenza di altre malattie incluse dislipidemia, ipertensione arteriosa, sindrome delle apnee ostruttive nel sonno e alcune forme di cancro. Il meccanismo attraverso il quale il tessuto adiposo viscerale interferisce negativamente sul metabolismo è stato ampiamente studiato ma non è al momento completamente chiarito. Si ipotizza che un ruolo centrale venga esercitato da parte di fattori umorali prodotti dal tessuto adiposo, principalmente citochine quali il tumor-necrosis factor alfa e l'adiponectina. Si ritiene che altri fattori prodotti nel tessuto adiposo siano coinvolti nella patogenesi delle malattie correlate all'obesità e la loro scoperta sarebbe di estremo aiuto per caratterizzare la popolazione a rischio. A questo proposito è stato recentemente dimostrato che l'aptoglobina, una glicoproteina circolante coinvolta nella fase acuta dell'ìnfiammazione, viene prodotta dal tessuto adiposo ed i suoi livelli circolanti sono proprzionali alla massa adiposa per cui l'aproglobina può essere considerata un nuovo marcatore di adiposità. Rimane tuttavia da definire se questa proteina è coinvolta nella patogenesi delle anomalie metaboliche associate all'obesità.
Oltre a fattori di ordine biologico, influenze sociali e culturali sono altrettanto importanti nella patogenesi dell'obesità compresa la percezione del peso corporeo e dell'immagine corporea. Così come per l'obesità, durante le ultime decadi c'è stato un aumento della prevalenza di comportamenti alimentari disadattivi, compresi i disturbi del comportamento alimentare e pratiche dannose volte alla riduzione del peso. Nonostante l'obesità e i disturbi del comportamento alimentare affondino le radici nello stesso contesto culturale, questi problemi sono stati spesso considerati separatamente, come se avessero origini differenti e con diversi modi per affrontarli sia in termini di prevenzione che di trattamento. L'importanza dei fattori psico-sociali nello sviluppo dell'obesità è sempre stata riconosciuta nonostante tentativi di definire tratti di personalità specifici dell'obesità non siano stati sostenuti da studi di popolazione controllati. Al momento si ritiene più probabile che la personalità del soggetto obeso sia eterogenea, indipendentemente dall'obesità. Inoltre, non è chiaro se nei soggetti obesi si manifestino più frequentemente disturbi psichici rispetto alla popolazione normopeso. Infine, è fonte di preoccupazione l'osservazione per cui una perdita di peso mediante restrizione dietetica potrebbe a sua volta causare lo sviluppo di un disturbo del comportamento alimentare o aggravare un disturbo preesistente. Pertanto appare utile lo sviluppo di un approccio integrato nella cura e nella prevenzione dei vari aspetti che coinvolgono l'eccesso di peso e i disturbi del comportamento alimentare.
L‘eccesso di peso influenza in modo negativo sia la condizione fisica che quella mentale del soggetto con riflessi tanto più gravi quanto maggiore è il grado di obesità. Pertanto, la riduzione del peso corporeo consente un miglioramento della qualità di vita, da un lato come diretto risultato di una migliorata capacità di vivere in modo attivo e soddisfacente, dall'altro come effetto della riduzione della morbilità e della mortalità per le malattie correlate all'obesità. L'avanzamento delle nostre conoscenze sulla presentazione fenotipica e sui meccanismi biomolecolari alla base dell'obesità "essenziale", dovrebbero fornire nuove modalità di approccio diagnostico e nuovi mezzi terapeutici nonché favorire le strategie di prevenzione per contrastare il costante aumento dell'obesità nella società moderna. <<<