RICERCA ITALIANA     

Basi genetiche e neurali della risposta antidepressiva

Libera Università "Vita Salute S. Raffaele" - Milano

Abstract

I disturbi dell'umore sono malattie altamente invalidanti e con elevatissimo impatto sociale, la cui eziologia è dovuta ad una combinazione di anomalie genetiche di suscettibilità e fattori ambientali.
Il presente studio si propone di valutare i cambiamenti neuronali in risposta a stimoli emotivamente connotati, prima e dopo trattamento con farmaci antidepressivi della classe degli Inibitori Selettivi del reuptake della Serotonina (SSRI) o con deprivazione di sonno, in pazienti affetti da disturbi dell'umore selezionati sulla base del loro assetto genetico (5HTTLPR).
Le ricadute in campo clinico consisteranno in trattamenti più mirati ed, in ultima analisi, in trattamenti innovativi. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Enrico SMERALDI Libera Università "Vita Salute S.Raffaele" MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Sulla base degli studi sopra menzionati, il presente progetto di ricerca si propone di indagare:
- i cambiamenti nella risposta neurale agli stimoli emotivamente connotati, prima e in seguito al trattamento antidepressivo, in
pazienti affetti da depressione maggiore
- l'influenza del SERTPR sulla risposta al trattamento e sull'elaborazione degli stimoli emotivamente connotati. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Un recente studio, attraverso una prova di tipo "go-no go", in cui i pazienti depressi mostravano una migliore performance nel
rispondere a stimoli a connotazione emotiva negativa, ha suggerito la presenza di una base neuronale delle disfunzioni
neuropsicologiche umore-congruenti nei disturbi dell'umore (Murphy et al., 1999). Tramite la risonanza magnetica 2.0 T (BOLD
activation) è stato dimostrato che i pazienti depressi avevano una maggiore attivazione neuronale, rispetti ai controlli normali, nel
cingolo rostrale anteriore, fino alla corteccia prefrontale medio-anteriore, in risposta a stimoli che denotavano "tristezza", durante
l'esecuzione di una prova "go-no go". Inoltre, a differenza dei controlli sani, i pazienti depressi mostravano risposte neuronali
attenuate a stimoli neutri, nel cingolato ventrale e nella corteccia posteriore orbito-frontale (Elliott et al., 2002). In particolare, i
pazienti depressi mostravano una generale attenuazione delle risposte neuronali nelle strutture corticali e sottocorticali, inclusa una
regione del cingolo ventrale adiacente al cingolo sottogenicolato in presenza di termini con particolare connotazione emotiva.
Ancor più nello specifico, è stata osservata una doppia dissociazione della valenza specifica di risposta nella corteccia del cingolo
rostrale anteriore, fino alla corteccia prefrontale medio-anteriore (zone BA 24/32). Nei controlli sani, tale regione rispondeva
maggiormente ai termini con connotazione di "allegria"; al contrario, nei pazienti depressi la stessa zona rispondeva maggiormente
ai termini con connotazione di "tristezza".
Queste stesse regioni sembrano essere coinvolte nel meccanismo di azione dei trattamenti antidepressivi: i farmaci serotoninergici,
noradrenergici e la deprivazione totale di sonno. L'attività metabolica nel cingolo ventrale anteriore è risultata più elevata prima
del trattamento, e si riduce progressivamente con il miglioramento clinico dei sintomi, in un gruppo di soggetti che rispondevano
alla fluoxetina. Inoltre, l'effetto antidepressivo della sertraline è stato associato nei pazienti depressi ad una diminuzione dell'attività
metabolica nel cingolo. Nel periodo antecedente al trattamento, la presenza all'elettroencefalogramma (EEG) di un aumento
dell'attività theta nel cingolo anteriore è risultata predittiva dell'efficacia della nortriptilina (vedi rassegna degli studi in Mayberg
2003). Mediante tecniche di tomografia ad emissione di positroni (PET) e tomografia computerizzata ad emissione di singoli protoni
(SPECT), in quattro differenti gruppi di ricerca, con un totale di cinque studi pubblicati, è stato evidenziato che coloro che
rispondevano alla deprivazione totale di sonno mostrano un'attività metabolica aumentata e localizzata nella corteccia del cingolo
ventrale anteriore rispetto agli individui non-responders ed ai controlli sani. Tutti e cinque gli studi evidenziano l'associazione al
miglioramento clinico di una normalizzazione dell'attività metabolica nel cingolo ventrale anteriore o nelle regioni prefrontali medie
(vedi rassegna degli studi in Wu et al., 2001). Un recente case report ha confermato lo stesso effetto (Clark et al, 2001) attraverso
un'analisi di risonanza magnetica funzionale (fMRI).
A monte della sequenza codificante per il trasportatore della serotonina (SERT), nella regione di controllo trascrizionale, è stato
identificato un polimorfismo funzionale (SERTPR). Studi in vitro hanno dimostrato la presenza di un'attività basale di trascrizione
della variante lunga (l) in questa regione polimorfica legata al gene del SERT (SERTPR) pari a più del doppio rispetto a quella della
variante corta (s). In accordo con tali risultati, uno studio post-mortem su tessuto cerebrale umano ha evidenziato che i soggetti
omozigoti per la variante lunga (l/l) presentavano livelli di mRNA di SERT superiori rispetto agli eterozigoti (s/l) e agli omozigoti
per la variante corta (s/s). Inoltre, nelle famiglie in cui erano presenti casi di disturbo ossessivo-compulsivo, i soggetti l/l e l/s
presentavano una concentrazione piastrinica di SERT più alta rispetto agli individui s/s.
Da un punto di vista clinico, il polimorfismo SERTPR sembra influenzare la risposta agli Inibitori selettivi del reuptake della
serotonina (SSRI): alcuni studi hanno evidenziato una risposta migliore sia alla fluvoxamina che alla paroxetina nei pazienti
depressi ricoverati che presentavano il genotipo l/l, rispetto ai pazienti con genotipo s/s, mentre i soggetti l/s mostravano un livello
di risposta intermedio. Questo stesso effetto è stato osservato in relazione alla deprivazione totale di sonno, da sola o combinata con
light therapy, ad indicare la presenza di un possibile coinvolgimento nel meccanismo generale dell'effetto antidepressivo (Smeraldi et al, 1998; Serretti et al, 2002).
Infine, uno studio recente ha evidenziato una relazione tra SERTPR e l'elaborazione cognitiva degli eventi avversi, che potrebbe
rappresentare un fattore di suscettibilità per lo sviluppo di episodi depressivi maggiori, essendo questi ultimi caratterizzati da
tipiche distorsioni cognitive nella valutazione di stimoli connotati emotivamente (Caspi et al., 2003). <<<