RICERCA ITALIANA     

Meccanismi di suscettibilità e di attivazione delle risposte tissutali e cellulari indotte dall'antigene nell'asma

Università degli Studi di Catania

Abstract

L'asma è una malattia complessa caratterizzata da infiammazione cronica delle vie aeree, ostruzione bronchiale reversibile spontaneamente o in risposta al trattamento farmacologico, e iperreattività bronchiale nei confronti di una grande varietà di stimoli broncocostrittori. Diverse cellule e mediatori partecipano al processo infiammatorio delle vie aeree, spesso interagendo tra loro con meccanismi in gran parte sconosciuti che contribuiscono a innescare e mantenere la cronicità dell'infiammazione. Molti lavori hanno dimostrato che linfociti, eosinofili, mastociti, e cellule epiteliali hanno un ruolo preminente. Gli obiettivi generali del programma di ricerca proposto sono quelli di approfondire alcuni dei meccanismi che stanno alla base della flogosi asmatica. In particolare saranno studiati gli effetti e le interazioni tra stimoli diversi quali gli allergeni pollinici e gli isocianati che stanno alla base dell'asma atopico e dell'asma professionale. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Giuseppe DI MARIA Università degli Studi di CATANIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obiettivo del programma di ricerca è di stabilire alcuni dei meccanismi che stanno alla base della infiammazione asmatica. In particolare sarà studiata la complessa interazione tra stimoli diversi quali allergeni, isocianati e infezioni respiratorie, valutando il ruolo del sistema immunitario, dell'epitelio e del muscolo liscio bronchiale. Il ruolo svolto dagli allergeni o di loro componenti e nel determinare il priming dei linfociti T e la loro caratterizzazione fenotipica Th1 o Th2 verrà caratterizzato in modelli animali e nell'uomo. Verrà caratterizzato il ruolo della sfingosina nell'attività contrattile e di rilasciamento del muscolo liscio delle vie aeree. Il livello di infiammazione e i cambiamenti di alcuni mediatori come citochine, chemochine e leucotrieni nelle vie aeree dell'asmatico saranno determinati in condizioni di stabilità clinica e in fase di riacutizzazione, anche in relazione al trattamento farmacologico dell'asma. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

L'asma è una malattia complessa caratterizzata da infiammazione cronica delle vie aeree, ostruzione bronchiale reversibile spontaneamente o in risposta al trattamento farmacologico, e iperreattività bronchiale nei confronti di una grande varietà di stimoli broncocostrittori. I sintomi e segni che caratterizzano il quadro clinico di questa malattia sono la diretta conseguenza dell'infiammazione/ostruzione delle vie aeree; la loro gravità può essere però molto diversa, così come diverse possono essere le conseguenze dell'asma sulla fisiologia polmonare. Infatti l'asma è una malattia eterogenea causata da diversi fattori, genetici e ambientali, che insieme contribuiscono a determinare la malattia e la sua gravità. Nonostante i numerosi studi sull'asma abbiano aiutato a comprendere la patogenesi e migliorare il trattamento di questa malattia, è stato osservato un persistente incremento della sua prevalenza negli ultimi anni. Infatti, a causa della sua ampia diffusione l'asma oggi rappresenta una delle malattie che gravano maggiormente sul bilancio assistenziale di molti paesi occidentali
Diverse cellule e mediatori partecipano al processo infiammatorio delle vie aeree, spesso interagendo tra loro con meccanismi in gran parte sconosciuti che contribuiscono a innescare e mantenere la cronicità dell'infiammazione. Molti lavori hanno dimostrato che linfociti, eosinofili, mastociti, e cellule epiteliali hanno un ruolo preminente. E' generalmente accettato che in seguito al riconoscimento dell'allergene (antigene) specifico, linfociti T attivati producono citochine e chemochine stimolando il reclutamento di altre cellule infiammatorie nel polmone e la produzione, da parte dei linfociti B, di IgE specifiche che si fissano ai recettori ad alta affinità (FcRI) presenti sulla membrana cellulare di mastociti e basofili. A loro volta le IgE, in seguito al legame con l'antigene specifico, inducono l'attivazione e la degranulazione di queste cellule conducendo al rilascio di una vasta gamma di mediatori chimici in parte preformati e in parte sintetizzati ex-novo in seguito all'attivazione cellulare. Le sostanze rilasciate dalla degranulazione dei mastociti e dei basofili sono responsabili della fase precoce e tardiva dell'asma allergico. Inoltre, durante questo processo, mastociti e basofili producono diverse citochine e chemochine che contribuiscono ad amplificare la cascata di eventi infiammatori. Va sottolineato che nel corso degli anni diversi studi hanno dimostrato che anche le cellule muscolari lisce dell'albero bronchiale possono essere responsabili non solo della broncocostrizione asmatica, ma avere anche una funzione "immunomodulante". In atto disponiamo di una gran mole di dati sull'importanza del network cellulare orchestrato da chemochine e citochine nel determinare i fenomeni infiammatori che portano alle alterazioni tessutali riscontrabili nelle vie aeree dell'asmatico. Questa teoria è ulteriormente supportata dal fatto che anche in pazienti asintomatici è possibile riscontrare edema delle vie aeree e infiltrato infiammatorio in presenza od in assenza di un aumento di collageno nella membrana basale dell'epitelio. Diversi fattori ambientali o stimoli sono in grado di indurre asma, tra questi gli allergeni, alcuni agenti infettivi e composti chimici sono quelli che più frequentemente inducono accessi asmatici negli individui predisposti. Allo stato attuale non è chiaro se i meccanismi che sottendono l'infiammazione nell'asma siano sempre gli stessi indipendentemente dallo stimolo oppure se stimoli diversi siano in grado di produrre risposte infiammazione specifiche attraverso meccanismi peculiari, ad esempio interagendo in maniera specifica con i geni coinvolti nella patogenesi della malattia. Ad esempio nell'asma da isocianati è possibile che l'infiammazione sia mediata direttamente dall'azione di cellule T specifiche a profilo funzionale sia Th1 che Th2; nell'asma da sensibilizzazione all'allergene è stato dimostrato che componenti stesse dell'allergene sono capaci di determinare un "priming" della risposta immune tale da far montare una risposta Th2. Infine, la dinamica esistente tra infezioni delle vie aeree e l'insorgenza dell'infiammazione e di riacutizzazione asmatica è molto controversa. A questo proposito, mentre l'esposizione alle infezioni sembra da un lato proteggere dall'insorgenza di asma, è noto da tempo che soprattutto le infezioni virali possono causare asma sia direttamente, ad esempio causando la produzione di citochine e chemochine pro-infiammatorie da parte dell'epitelio, sia mediante sinergismo con aeroallergeni, polluzioni ambientali. Una migliore comprensione di questi meccanismi potrebbe permettere la messa a punto di nuove strategie terapeutiche e preventive, per il controllo dell'asma.
Questo progetto di ricerca si propone di studiare i meccanismi patogenetici che conducono all'insorgenza come risultato dall'interazione tra stimoli diversi. <<<