RICERCA ITALIANA     

Bronchiectasie nel paziente con BPCO: prevalenza e colonizzazione batterica.

Università degli Studi di Milano

Abstract

Le bronchiectasie sono una affezione cronica a carico delle vie aeree caratterizzate da una irreversibile dilatazione dei bronchi. L'odierna visione della patogenesi delle bronchiectasie considera la colonizzazione batterica da parte di diversi agenti patogeni come lo step iniziale che porta a una risposta infiammatoria caratterizzata da migrazione neutrofila nelle vie aeree e alla secrezione secondaria di un vasto numero di agenti ossidanti e di enzimi come la elastasi neutrofila e la mieloperossidasi. La persistenza dei patogeni nelle vie aeree a causa della alterazione della clearance mucociliare può portare alla partenza di circolo vizioso caratterizzato da colonizzazione cronica, reazione infiammatoria persistente e progressivo danno polmonare.
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è un'altra malattia a carico delle vie aeree, caratterizzata da una broncoostruzione poco reversibile associata ad un processo infiammatorio delle vie aeree. La BPCO è inoltre caratterizzata da frequenti riacutizzazioni, spesso indotte da infezioni batteriche.
La esatta prevalenza delle bronchiectasie nel paziente con BPCO non è nota. Sarebbe molto importante giungere a un dato di prevalenza, alla conoscenza del tipo di bronchiectasie presenti e del tipo di colonizzazione batterica. Tutti questi aspetti potrebbero infatti avere un ruolo nella storia naturale dei pazienti con BPCO e bronchiectasie e soprattutto nella corretta gestione di questi pazienti. Alcuni dati recenti sembrano indicare come il trattamento lungo termine con macrolidi o steroidi inalatori possa essere associato a una riduzione degli episodi di riacutizzazione, della colonizzazione batterica e dell'infiammazione.
Lo studio proposto si prefigge, innanzitutto, la determinazione, su un relativamente ampio gruppo di soggetti con BPCO, della prevalenza delle bronchiectasie attraverso TC multislice che verrà effettuata presso le UO partecipanti ed analizzata centralmente presso le due UO di radiologia coinvolte nello studio (UO2 e UO4). Questa analisi consentirà una definizione della presenza e del tipo di bronchiectasie. Verranno poi valutati la colonizzazione batterica tramite metodiche di biologia molecolare qualitativa (PCR) e quantitativa (Real time PCR) (UO1) e metodiche ELISPOT (UO2) per la valutazione della risposta immunitaria specifica. Saranno valutati inoltre i parametri infiammatori su sangue e condensato di esalato bronchiale e gli aspetti anatomopatologici tramite studi su biopsie bronchiali in microscopia ottica, fluorescenza e elettronica (UO3). In un sottogruppo, seguito presso la UO5, verranno anche eseguiti test funzionali da sforzo e sulla diffusione alveolocapillare. Lo studio, nel secondo anno, prevede poi un trial randomizzato (6 mesi di trattamento e 6 mesi di follow-up) che coinvolgerà i pazienti con bronchiectasie utilizzando steroidi inalatori vs macrolidi vs terapia standard in cui verranno valutati tutti i parametri sopra descritti in relazione al tempo e al trattamento con l'aggiunta dei parametri clinici funzionali in termini di riacutizzazioni, qualità della vita e funzione respiratoria. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Francesco BLASI Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il programma di ricerca si prefigge :
-la definizione della prevalenza della patologia bronchiectasica nei soggetti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva. Tale dato è sostanzialmente ignoto in letteratura.
-Una volta definiti i pazienti affetti da bronchiectasie verranno valutate le implicazioni fisiopatologiche, microbiologiche e di alterazioni infiammatorie di questa sottogruppo di soggetti con BPCO confrontati con pazienti BPCO senza bronchiectasie.
-Nella fase di intervento terapeutico si valuterranno gli effetti di trattamenti long-term con steroidi inalatori e antibiotici sulla storia naturale della malattia e le loro implicazioni fisiopatologiche. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le bronchiectasie sono una malattia cronica polmonare caratterizzata da dilatazione irreversibile dei bronchi. L'odierna visione della patogenesi delle bronchiectasie propone la colonizzazione batterica come lo stadio iniziale che porta alla risposta infiammatoria caratterizzata dalla migrazione dei neutrofili all'intermo delle vie aeree e alla successiva secrezione di agenti ossidanti e di enzimi quali la elastasi neutrofila e la mieloperossidasi(1). La persistenza dei microorganismi nelle vie aeree legata alla alterazione della clearance mucociliare può portare a un circolo vizioso di eventi caratterizzato da colonizzazione batterica cronica, reazione infiammatoria persistente e danno polmonare progressivo.
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia polmonare caratterizzata da una limitazione cronica al flusso aereo poco reversibile, progressiva ed associata ad infiammazione cronica delle vie aeree. La storia naturale della malattia è caratterizzata da riacutizzazioni ricorrenti. La BPCO è una malattia ad alta prevalenza che richiede un elevato utilizzo di risorse sanitarie. Una gran parte di queste risorse è assorbito dal trattamento delle riacutizzazioni, che hanno anche un impatto negativo sulla storia naturale della malattia e sulla mortalità dei pazienti (2). Sebbene non tutte le riacutizzazioni siano di natura batterica, tuttavia quelle batteriche sono associate con la maggiore risposta infiammatoria bronchiale (3). Le riacutizzazioni ricorrenti e l'infiammazione che è associata hanno un impatto rilevante sulla qualità di vita dei pazienti (4) e accellerano il decadimento della funzionalità respiratoria (5). Quindi la prevenzione delle riacutizzazioni dovrebbe essere un obiettivo fondamentale nella gestione della BPCO.
Gli studi sulla possibile efficacia degli antibiotici nella profilassi della BPCO non sono recenti e risalgono agli anni 50-60. Una recente Cochrane review del 2003 (6) ha identificato 29 studi a favore dell'utilizzo degli antibiotici nella BPCO, 9 dei quali sono stati esaminati in dettaglio nella review. E' interessante osservare che molti di questi studi hanno arruolato lavoratori ancora attivi, per cui è presumibile che la gran parte dei soggetti avesse una malattia lieve o moderata. Questo è un aspetto importante perché studi più recenti hanno invece evidenziato come sia gli steroidi inalatori che gli antibiotici siano più efficaci nei pazienti più gravi. Le conclusioni della review sono state che l'uso profilattico degli antibiotici sortisce una riduzione della frequenza delle riacutizzazioni senza raggiungere una significatività statistica. Gli autori hanno anche sottolineato che vista la variazione del pattern di resistenze dei batteri questi studi andrebbero ripetuti nella situazione epidemiologica attuale. Vista la mancanza di dati recenti, le linee guida delle società respiratorie non consigliano al momento l'uso di antibiotici per la profilassi. Recentemente la FDA ha suggerito che i futuri trial con antibiotici nella bronchite cronica esplorino le potenzialità del trattamento antibiotico intermittente soppressivo (7).
Non solo le riacutizzazioni ma la stessa colonizzazione batterica può indurre lesioni del tessuto polmonare. Gli studi che hanno utilizzato la broncoscopia hanno dimostrato che circa il 50% dei pazienti con BPCO moderata o grave sono colonizzati cronicamente da batteri potenzialmente patogeni in concentrazioni significative (8). La colonizzazione cronica delle vie aeree nella BPCO induce un processo infiammatorio subclinico che esita nel rilascio di sostanze pro-infiammatorie da parte dei sia dei batteri che dell'ospite che, a loro volta, inducono un ulteriore danno al già sofferente tessuto polmonare ed in particolare all'epitelio respiratorio (9). Inoltre, è stato dimostrato che l'intensità dell'infiammazione è direttamente correlata al carico batterico presente nelle vie aeree periferiche (10).
Questa danno subclinico continuo all'albero tracheobronchiale si manifesta con la riduzione della capacità dell'ospite di contrastare le infezioni virali e l'attacco degli irritanti ambientali che sono quindi "liberi" di indurre riacutizzazioni. Perciò, è ragionevole proporre che l'obiettivo principale del trattamento antibiotico non sia quello di combattere le riacutizzazioni, bensì quello di minimizzare il danno cronico e progressivo a carico delle vie aeree, legato alla colonizzazione cronica. D'altra parte, le crescenti evidenze di una correlazione tra carica batterica presente nelle vie aeree e declino della funzione respiratoria (11), rafforza l'ipotesi che la colonizazione batterica svolga un ruolo nella progressione della BPCO. Inoltre, la colonizzazione bronchiale si è dimostrata un fattore di rischio per la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni (12), le quali per converso aumentano il decadimento funzionale.
Diversi studi hanno dimostrato che durante le riacutizzazioni si assiste ad un incremento di numerose citochine pro-infiammatorie, tra le quali l'interleuchina-6 (IL-6), IL-8 e TNF-a. (13,14). Questi studi dimostrano che i markers infiammatori possono essere identificati nel tratto respiratorio tramite metodiche invasive come il lavaggio bronchioloalveolare o meno invasive come l'espettorato indotto. Tuttavia questo tipo di procedure non possono essere ripetute con alta frequenza e in breve intervalli di tempo perchè esse stesse inducono potenzialmente infiammazione e sono relativamente poco accettabili per il paziente.
Il condensato dell'esalato bronchiale contiene molecole di provenienza buccale (orofaringe), tracheobronchiale e alveolare, ma con rapporti quantitativi ancora non del tutto chiariti. Si assume che il fluido di superficie delle vie aeree venga aerosolizzato durante il flusso turbolento delle vie aeree e che il contenuto del condensato rifletta la composizione del fluido di superficie delle vie aeree, anche se è probabile che le molecole più grandi siano poste in aerosol con più difficoltà rispetto alle molecole più piccole (15).
Diversi studi hanno dimostrato un aumento di molti markers infiammatori nel condensato di esalato bronchiale dei soggetti con affezioni croniche respiratorie (16-19)
La forte correlazione tra i livelli di CO2 e O2 nel fluido esalato e nel condensato dell'esalato suggerisce che le particelle aerosolizzate dell'esalato riflettano la composizione del fluido di rivestimento broncoalveolare (20). Da questo punto di vista, l'analisi del condensato di esalato bronchiale può essere visto come un utile metodica per il monitoraggio delle condizioni polmonari.
Essendo semplice e ben accetta dal paziente, questa tecnica è stata fondalmente utilizzata per l'analisi dei metaboliti dell'ossido nitrico, 8-isoprostane, perossido di idrogeno e diverse citochine infiammatorie (21) ed ha consentito la caratterizzazione dei fluidi biologici incluso siero, urine, liquido cerebrospinale e lavaggio bronchioloalveolare(www. expasy.org). Anche la proteinomica (22,23) è stata applicata all'analisi del condensato di esalato bronchiale con dati iniziali che non sembravano promettenti(24). Tuttavia il nostro gruppo, applicando questa tecnica ha potuto dimostrare che la composizione proteica dell'esalato bronchiale nei fumatori e nei non fumatori è diversa. In particolare i fumatori presentano un contenuto in cheratina più di tre volte superiore che nei non fumatori (25).
La esatta prevalenza delle bronchiectasie nei soggetti BPCO non è nota. Sarebbe importante quindi accertarne la prevalenza, il tipo e la colonizzazione batterica.
Queste sono tutti aspetti importanti nella storia naturale della BPCO e nella gestione terapeutica dei pazienti con BPCO e bronchiectasie. Dati recenti indicano che i trattamenti lungo termine con macrolidi o steroidi inalatori sono entrambi associati con una riduzione della frequenza delle riacutizzazioni, della colonizazione batterica e della infiammazione(26,27). <<<