RICERCA ITALIANA     

Bioingegneria del sistema respiratorio

Università degli Studi di Bologna

Abstract

La valutazione quantitativa della meccanica polmonare nei pazienti sottoposti a ventilazione artificiale riveste una ben riconosciuta importanza. Infatti, per conoscere lo stato del paziente e per valutare l'adeguatezza del trattamento terapeutico/ventilatorio è necessario poter quantificare la funzionalità respiratoria complessiva.
In tale contesto, il presente progetto di ricerca ha come obiettivo lo sviluppo di teorie, metodi ed algoritmi atti a migliorare la conoscenza dei meccanismi fisiopatologici della meccanica respiratoria, nonché a favorire il monitoraggio delle principali proprietà viscoelastiche della meccanica respiratoria in soggetti ventilati artificialmente.
In particolare, modelli precedentemente realizzati verranno perfezionati in modo da tenere esplicitamente conto delle modificazioni fisiopatologiche connesse alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), una patologia con grande impatto socio-economico, essendo diventata oggi la quarta causa di morte nei Paesi Occidentali. Si vuol così realizzare uno strumento di simulazione capace di favorire la comprensione dei meccanismi che producono l'insorgere della flusso limitazione e la sua progressione durante l'evolversi di una patologia ostruttiva. Inoltre, si intendono sviluppare tecniche di stima parametrica utili per monitorare lo stato del paziente e per ottimizzare le scelte ventilatorie.
Il progetto, naturale prosecuzione di un'attività di ricerca già finanziata dal MIUR in due precedenti bienni e caratterizzata da un forte impatto internazionale, comprenderà una parte metodologica ed una orientata all'applicazione clinica, tra di loro strettamente connesse. I punti essenziali del progetto comprendono:
1) La realizzazione di un modello morfometrico e non lineare dell'albero tracheobronchiale che incorpori i principali meccanismi responsabili della limitazione del flusso espiratorio (Expiratory Flow Limitation, EFL) e capace di descrivere il comportamento del sistema in ventilazione meccanica sia in soggetti sani sia in pazienti COPD. Tale modello verrà utilizzato per valutare il ruolo svolto da tali meccanismi in pazienti COPD e per individuare la posizione dei segmenti di vie aeree flusso-limitanti all'interno dell'albero tracheobronchiale. La verifica delle potenzialità del modello in pazienti normali e patologici durante trattamento respiratorio sarà svolta presso l'area di Rianimazione e quella di Terapia Intensiva post-operatoria dell'Unità di Siena e si avvantaggerà di un sistema basato sulla tecnica della NEP (Negative Expiratory Pressure), recentemente acquisito nell'ambito di un precedente progetto biennale.
2) Lo sviluppo di tecniche di stima parametrica per il monitoraggio dello stato del paziente e per l'ottimizzazione delle scelte ventilatorie. A questo scopo si intende costruire, a partire dal modello diretto di simulazione (punto 1), un modello inverso che consenta di stimare parametri fisicamente significativi a partire dalle misure disponibili nella pratica clinica.

La credibilità del progetto è garantita dalla partecipazione di ricercatori di rilevanza internazionale, che vantano una notevole competenza sugli argomenti e le tecniche utilizzate, come documentato dalle numerose pubblicazioni internazionali prodotte nel corso dei due precedenti finanziamenti biennali (vedi i lavori [10-14,16,29,31,38-40]).
Si noti che il progetto include le necessarie competenze cliniche, organicamente presenti nel team dell'Unità di Siena, i Proff. Mario Chiavarelli e PierPaolo Giomarelli. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Guido AVANZOLINI Università degli Studi di BOLOGNA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Come noto, l'avanzamento delle conoscenze di base sul sistema respiratorio risulta fondamentale per favorire il miglioramento dei processi di diagnosi, di sorveglianza e di terapia. In particolare la valutazione dei parametri della meccanica respiratoria in pazienti sottoposti a trattamento ventilatorio in terapia intensiva costituisce la base di partenza per indicazioni terapeutiche e prognostiche.
Il presente progetto rappresenta la naturale prosecuzione di un'attività di ricerca caratterizzata da un forte impatto internazionale e già finanziata per il biennio 2002-2004 nell'ambito del PRIN.
Obiettivo principale è lo sviluppo di teorie, metodi ed algoritmi atti a migliorare la conoscenza quantitativa della meccanica polmonare in soggetti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), con una precisa finalizzazione:
(A) comprendere i meccanismi che producono l'insorgere della flusso limitazione e la sua progressione durante l'evolversi di una patologia ostruttiva;
(B) sviluppare tecniche di stima parametrica per il monitoraggio dello stato del paziente e per l'ottimizzazione delle scelte ventilatorie.

Maggiori dettagli sugli obiettivi intermedi della parte (A) e (B) sono dati successivamente in questa stessa sezione.

I pazienti che soffrono di COPD mostrano un progressivo sviluppo della limitazione del flusso espiratorio (Expiratory Flow Limitation, EFL), non del tutto reversibile. L'EFL porta ad un'iperinflazione dinamica del polmone e ad una pressione positiva intrinseca di fine espirazione (intrinsic Positive End Expiratory Pressure, PEEPi) e può richiedere assistenza respiratoria. Tuttavia, in questa situazione, la ventilazione meccanica non è priva di problemi, poiché i pazienti con EFL possono presentare gravi difficoltà nella fase di svezzamento dal ventilatore.
Interpretare e spiegare i meccanismi non lineari che producono EFL durante assistenza respiratoria costituisce il punto di partenza per cercare di ottimizzare le strategie ventilatorie. Studi sperimentali in pazienti COPD durante ventilazione meccanica sono però di difficile realizzazione pratica, tenuto conto anche dei rischi legati alle condizioni critiche in cui si dovrebbe lavorare. Un approccio modellistico può quindi in questo caso risultare molto conveniente, soprattutto se per la simulazione della meccanica del respiro in condizioni fisiopatologiche si impiegano modelli dinamici dell'albero tracheobronchiale in grado di tenere conto delle principali caratteristiche morfometriche e meccaniche del sistema.

Per quanto riguarda gli obiettivi intermedi, la parte (A) include:
A.1 L'analisi dei meccanismi non lineari che determinano l'insorgenza e l'evoluzione della flusso-limitazione, nonché la generazione della pressione di fine espirazione. Ci si avvarrà di un simulatore numerico basato su un modello dinamico, morfometrico e non lineare dell'albero tracheobronchiale che incorpora i meccanismi della "wave speed" e della "viscous flow limitation" e che descrive il comportamento del sistema in ventilazione meccanica sia in soggetti sani sia in pazienti COPD. Tale attività verrà svolta dall'Unità di Bologna in collaborazione con l'Unità di Siena.
A.2 La determinazione, al variare delle condizioni fisiopatologiche, dei segmenti dell'albero bronco-polmonare maggiormente responsabili della flusso-limitazione e l'analisi delle eventuali correlazioni fra questi e la localizzazione della patologia all'interno dell'albero bronchiale. Tale attività verrà svolta dall'Unità di Siena in collaborazione con l'Unità di Bologna.
A.3 Analisi degli effetti della non omogeneità dei polmoni sulla flusso limitazione. Infatti, diversi autori hanno dimostrato attraverso studi sperimentali e simulazioni matematiche che diverse patologie respiratorie sono accompagnate da una ostruzione non omogenea delle vie aeree [15,32]. Si intende quindi studiare cosa accade in un paziente ventilato meccanicamente quando una patologia di tipo ostruttivo interessa solo una determinata frazione dei polmoni. Per raggiungere questo obiettivo ci si ispirerà sia al modello simmetrico proposto da Weibel sia al modello asimmetrico proposto da Horsfield e si modificherà il modello descritto al punto A.1 in modo da consentire una caratterizzazione non omogenea dell'albero tracheobronchiale. Tale attività verrà svolta dall'Unità di Bologna in collaborazione con l'Unità di Siena.
A.4 La validazione del modello, che si baserà su dati sperimentali acquisiti mediante le tecniche oggi impiegate in terapia intensiva per lo studio dell'EFL. Tale attività sarà svolta dall'Unità di Siena in collaborazione con l'Unità di Bologna.

La parte (B), svolta in stretta collaborazione tra le Unità di Bologna e di Siena, include i seguenti obiettivi intermedi:
B.1 Definizione di un modello inverso non lineare semplificato che possa essere utilmente impiegato anche in pazienti COPD flusso-limitati per stimarne i principali parametri. A questo scopo ci si baserà sui risultati incoraggianti descritti in letteratura, anche da altri gruppi di ricerca, ottenuti con l'impiego di modelli funzionali che incorporano meccanismi non lineari in grado di riprodurre il fenomeno della flusso limitazione (come la possibilità delle vie aeree di collassare) [8,10,14]. In particolare, si cercherà di perfezionare la struttura del suddetto modello funzionale sfruttando la disponibilità di un simulatore dinamico nonlineare morfometrico dettagliato, messo a punto nella precedente attività di ricerca e citato al punto A.1. Inoltre, si valuterà la possibilità di utilizzare altre grandezze respiratorie disponibili in terapia intensiva insieme alla pressione e al flusso alla bocca (come ad es. la pressione intrapleurica), al fine di stimare direttamente singoli parametri di interesse clinico, come ad es. la resistenza delle vie aeree profonde in presenza di flusso limitazione.
B.2 Verifica della correttezza degli algoritmi e della plausibilità delle stime ottenute. A tale scopo si utilizzerà il simulatore dinamico morfometrico dell'intero albero tracheo-bronchiale, per effettuare confronti modello complesso - modello semplice. Ciò risulterà particolarmente conveniente poichè si potrà cambiare facilmente il valore dei parametri del modello complesso per simulare differenti condizioni respiratorie e quindi, poiché tale modello complesso è noto in ogni dettaglio, sarà anche possibile studiare il significato fisico e fisio-patologico dei parametri del modello semplice usato per stimare i parametri.
B.3. Definizione di linee guida per scegliere, tra diversi possibili modelli – il classico a due parametri (resistenza ed elastanza complessivi), il modello a tre parametri (con diverse resistenze inspiratorie ed espiratorie), modelli funzionali nonlineari (in grado di rappresentare la flusso limitazione) – quello più adatto in funzione della gravità delle condizioni fisiopatologiche. Anche a questo scopo si adotterà un approccio model-to-model.

La credibilità del progetto è garantita dalla partecipazione di ricercatori che, tra i primi al mondo, hanno sviluppato metodi on-line per stimare i parametri della meccanica respiratoria (vedi i lavori 18-22,24-26,29 della successiva base di partenza scientifica) ed è ampiamente supportata dalle pubblicazioni su riviste internazionali prodotte durante i due precedenti finanziamenti biennali (vedi i lavori 10-14,16,29,31,38-40] della successiva base di partenza scientifica). Si noti, inoltre, che il progetto include le necessarie competenze cliniche, organicamente presenti nel team dell'Unità di Siena, i Proff. Mario Chiavarelli e PierPaolo Giomarelli. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le due Unità partecipanti al programma hanno una consolidata esperienza sui temi di ricerca proposti, come illustrato nei Modelli B. Tale esperienza è documentata da numerose pubblicazioni, soprattutto in sede internazionale, in cui sono riportati risultati che costituiscono una solida base di partenza scientifica per questo programma. Inoltre, le stesse unità hanno già collaborato in precedenza a progetti di ricerca sulla "Bioingegneria del sistema respiratorio", anche nell'ambito dei PRIN, dando prova della capacità di coordinare il proprio lavoro e di sfruttare la complementarietà delle diverse conoscenze e risorse per il raggiungimento di un obiettivo comune.
Le competenze delle due Unità di Ricerca sono largamente complementari, pertanto la collaborazione scientifica e l'integrazione fra le due Unità è essenziale per lo svolgimento del presente progetto. In particolare, l'Unità di Bologna sarà il punto di riferimento per lo sviluppo di modelli matematici inversi della meccanica respiratoria, finalizzati all'identificazione parametrica. L'Unità di Siena sarà il principale riferimento clinico, trattandosi di un gruppo misto Clinici-Bioingegneri che opera all'interno di un Dipartimento della Facoltà di Medicina, e parteciperà inoltre, in stretta collaborazione con l'Unità di Bologna, allo sviluppo dei modelli di simulazione della meccanica respiratoria. Le attività delle due unità vanno intese in stretta relazione, apportando ciascuna un contributo indispensabile all'attività dell'altra.
Lo studio delle caratteristiche meccaniche del polmone ha portato, negli ultimi 40 anni, a rilevanti progressi nella conoscenza, diagnosi e trattamento delle patologie a carico del sistema respiratorio. Ad oggi, grazie agli sviluppi tecnologici e metodologici e alla stretta cooperazione tra fisiologi ed ingegneri, molti aspetti della meccanica respiratoria sono stati razionalizzati contribuendo significativamente alla comprensione dei meccanismi alla base di patologie di grande rilevanza sociale.
Le Unità partecipanti al progetto hanno ampiamente contribuito allo studio della fisiopatologia respiratoria e, in particolare, il lavoro precedentemente svolto può essere così riassunto:
- sono stati proposti modelli anche non lineari della meccanica del respiro in grado di riprodurre diverse condizioni fisiopatologiche [3,7,10-11,14,16];
- sono state messe a punto varie tecniche on-line e off-line per la stima di parametri della meccanica respiratoria [17-25,29]; ad esempio, l'impiego di modelli tempo-varianti [26] che hanno permesso, per la prima volta, di misurare l'andamento della resistenza e della elastanza respiratoria all'interno dello stesso ciclo respiratorio.
- sono stati sviluppati modelli fisico-matematici del trasporto dei gas respiratori e del controllo della ventilazione [30-31], successivamente applicati all'analisi di pazienti in terapia intensiva [33-37], allo studio dell'equilibrio acido-base in pazienti sottoposti ad emodialisi [38], ed allo studio della risposta ad alterazioni della concentrazione di ossigeno (O2) e anidride carbonica (CO2) nel sangue (ipossia, ipercapnia, ecc.) [39-40].

Tuttavia, molti sono i problemi ancora aperti che richiedono ulteriori indagini. In particolare, di forte interesse è lo studio della broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD), una patologia diventata oggi la quarta causa di morte nei Paesi Occidentali, nonché causa frequente di ricoveri ospedalieri e di invalidità croniche. Questa patologia è caratterizzata da ostruzioni nelle vie aeree tali da determinare il progressivo sviluppo della limitazione del flusso espiratorio (EFL). Inoltre, appare importante una più precisa comprensione dei processi che innescano l'iperinflazione dinamica (DH) ed una conseguente alta pressione intrinseca di fine espirazione (PEEPi) che, in pazienti sottoposti a ventilazione meccanica, può provocare barotrauma ed avere effetti negativi sull'emodinamica [5,6]. Per la particolare rilevanza socio-economica assunta dalla COPD, studiare i meccanismi che ne determinano l'insorgenza e la progressione non ha solo un valore conoscitivo, ma può portare a ricadute applicative importanti, ad esempio nel personalizzare ed ottimizzare l'assistenza respiratoria in pazienti critici. [9]
Un ulteriore problema, di notevole rilevanza clinica, riguarda la formulazione di modelli matematici di ordine ridotto, che consentano la stima dei principali parametri della meccanica respiratoria anche in presenza di fenomeni non-lineari, quali quelli responsabili della limitazione del flusso.
Il presente progetto di ricerca rappresenta un tentativo di superare, almeno in parte, le suddette limitazioni e costituisce la naturale prosecuzione di progetti finanziati nei precedenti bienni (2000-2002 e 2002-2004). <<<