RICERCA ITALIANA     

Plasticità comportamentale e neuroplasticità normale e patologica nell'organismo maturo

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"

Abstract

Il cervello adulto è caratterizzato da una plasticità neurale dipendente dall'esperienza che ne permette l'adattamento alle richieste di un ambiente variabile. La neuro-plasticità sta alla base dei processi di apprendimento e memoria, del recupero da danni cerebrali, degli adattamenti patologici che portano a disturbi del comportamento, degli effetti terapeutici di farmaci e della riabilitazione. Il primo passo di questo processo è un cambiamento nell'efficacia sinaptica che dipende dalla neurotrasmissione, mentre cambiamenti a lungo termine richiedono l'espressione di geni e sintesi proteica che conducono a cambiamenti nei pattern di connessione neurale. La ricerca in questo campo è stata ristretta principalmente all'ippocampo, una delle poche aree cerebrali in cui la neurogenesi è mantenuta durante l'intera vita. Tuttavia, prove recenti indicano l'importanza di studiare la plasticità dipendente dall'esperienza in altre aree cerebrali per comprendere meccanismi più specifici alla neuroplasticità nell'organismo maturo. Il progetto proposto persegue questo scopo analizzando a) la neuroplasticità patologica indotta da sostanze d'abuso nelle aree corticali pre-frontali, b) la neuroplasticità legata all'apprendimento di abitudini (habits) prodotti da super-addestramento e c) il ruolo di meccanismi di neuroplasticità attivi nel corso dello sviluppo nella plasticità patologica e nell'apprendimento. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Stefano PUGLISI ALLEGRA Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"

Obiettivo del Programma di Ricerca

L'obiettivo principale di questo progetto di ricerca è l'identificazione di meccanismi neuroplastici attivi nel cervello maturo.

I termini neuroplasticità o plasticità neurale sono usati per indicare una sequenza di cambiamenti nelle risposte chimiche (interazione del neurotrasmettitore con il recettore), elettriche (depressione o potenziamento a lungo termine) e molecolari (attivazione dei fattori di trascrizione e della sintesi proteica), che conducono alla riorganizzazione delle connessioni entro e tra aree cerebrali e a cambiamenti cognitivi e comportamentali stabili. La plasticità neurale è maggiore durante gli stadi precoci di sviluppo ma è un fenomeno ancora rilevante nel cervello maturo. Infatti, cambiamenti neuroplastici sono implicati nella memoria e nell'apprendimento, nel recupero dopo danno cerebrale, nei disturbi patologici del comportamento e negli effetti terapeutici dei farmaci e degli interventi riabilitativi. La comprensione dei meccanismi implicati nella neuroplasticità del cervello maturo è quindi rilevante per la comprensione della plasticità normale e patologica. Ogni Unità coinvolta dal progetto di ricerca analizzerà a fondo uno specifico meccanismo neuroplastico utilizzando un appropriato modello preclinico nel topo di laboratorio.

Nelle fasi precoci dello sviluppo il cervello è preparato a ricevere particolari classi di informazioni dall'ambiente durante una specifica finestra temporale che corrisponde approssimativamente al periodo critico o "sensibile". La neuroplasticità matura, invece, è attivata dall' esperienza, promuove adattamenti funzionali all'informazione che deriva dalle esperienze individuali nell'arco di vita e conduce alla formazione di nuove connessioni neurali (Greenough et al., 1987).

I processi di apprendimento e memorizzazione sono i più noti promotori di neuroplasticità nel cervello maturo, tuttavia eventi neuroplastici rilevanti sono stati osservati anche in seguito a trattamenti prolungati con sostanze d'abuso in modelli animali. Questo tipo di plasticità neurale sembra essere collegata ad alterazioni comportamentali che costituscono modelli di comportamenti tossicomanici. Si ritiene che le sostanze d'abuso sfruttino i meccanismi di plasticità normalemente implicati nei processi di apprendimento per promuovere neuroplasticità patologica all'interno di aree cerebrali specifiche. Lo studio di questo processo potrebbe quindi fornire importanti informazioni sulle caratteristiche della neuroplasticità patologica.
Il secondo obiettivo del progetto è, quindi, quello di valutare gli aspetti che accomunano o differenziano la neuroplasticità matura normale da quella patologica. L' Unità I e l'Unità II valuteranno la plasticità comportamentale indotta da sostanze d'abuso e quella indotta da normali processi di apprendimento in due aree del sistema corticostriatale che sembrano maggiormente implicate nel comportamento d'abuso di sostanze psicoattive. L'Unità III contribuirà al raggiungimento dell'obbiettivo con la sua competenza metodologica e la consolidata esperienza nello studio negli eventi neuroplastici.

La fine di un periodo critico segna una drammatica riduzione della capacità di riadattamento mediante la riorganizzazione delle connessioni entro specifiche aree cerebrali (Pizzorusso et al., 2002). Sebbene questi fattori molecolari inibitori possano mantenere la stabilità delle connessioni entro una specifica rete per proteggere il sistema dalla continua (e sostanziale) riorganizzazione, l'eliminazione di questi fattori in specifiche finestre temporali potrebbe favorire i meccanismi di apprendimento e il recupero funzionale da deficit insorti durante lo sviluppo. Inoltre alterazioni a loro carico potrebbero essere implicate nella neuroplasticità patologica.

Il terzo obiettivo del progetto è, quindi, la ricerca del possibile ruolo dei meccanismi inibitori nella neuroplasticità del cervello maturo. L'Unità III ha identificato nei ProteoGlicani Condroitin Solfato (PGCS), tipicamente condensati in strutture "lattice-like", chiamate reti perineuronali (PNN) che rivestono i corpi cellulari ed i dendriti dei neuroni, un fattore determinante di controllo inibitorio della neuroplasticità evolutiva. Il ruolo dei PGS nella neuroplasticità del cervello maturo verrà studiata nei diversi modelli con uno sforzo collaborativo integrato da parte delle tre Unità <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

I processi neuroplastici che coinvolgono il cervello maturo sono legati all'apprendimento e alla memoria, al recupero funzionale, agli effetti terapeutici di farmaci e riabilitazione ma anche agli effetti a lungo termine dell'esposizione a sostanze d'abuso.

Dati molto recenti suggeriscono l'ipotesi che il consumo cronico di droga sfrutti la plasticità del circuito corticostriatale, il circuito formato dalle aree interconnesse del caudato dorsale, nucleus accumbens (NAc) e corteccia frontale (Everitt & Wolf, 2002). E' stato dimostrato che le sostanze d'abuso modificano due forme di plasticità sinaptica dipendente dall'attività, definite potenziamento a lungo termine (PLT) e depressione a lungo termine (DLT), i modelli cellulari più studiati di apprendimento e memoria (Nestler, 2002). Le sostanze d'abuso e l'esperienza mostrano la capacità comune di indurre l'espressione di differenti classi di geni precoci (immediate early genes, iEG) (Ostrander et al., 2003, Willuhn et al., 2003)) attraverso il fattore di trascrizione CREB (calcium and cAMP response element (CRE)-binding protein) (Nestler, 2002). Infine, è stato mostrato che il trattamento ripetuto con sostanze d'abuso altera l'arborizzazione dendritica e la densità delle spine in aree cerebraliche fanno parte del sistema cortico-striatale, conducendo alla riorganizzazione dei pattern di connessione sinaptica.Inoltre, un'aberrante plasticità indotta da sostanze d'abuso può alterare la plasticità dipendente dall'esperienza portando al fenomeno della dipendenza da droga e alla ricaduta in essa (Robinson and Kolb2004).

Alterazioni del circuito cortico-striatale promuovono disturbi attentivi, decisionali e incentivo/motivazionali, che potrebbero essere implicati nelle alterazioni comportamentali tipiche dell'abuso, e regolano la suscettibilità individuale agli effetti comportamentali delle sostanze d'abuso (Cabib et al., 2000; Ventura et al., 2003; 2004). Le regioni frontali della corteccia sono coinvolte nei processi di gratificazione e nell'interpretazione della valenza affettiva di stimuli ambientali, nella valutazione delle conseguenze delle proprie condotte(selezione delle risposte) e nell'inibizione di comportamenti inappropriati (Lubman et al., 2004). Una neuroplasticità patologica a carico di queste aree potrebbe quindi essere responsabile dell'incapacità dei tossicodipendenti di inibire il comportamento di ricerca e assunzione di sostanze d'abuso sull base della valutazione dei danni che questo comporta.

Il NAc è stato classicamente coinvolto nei processi motvazionali come struttura implicata nella regolazione dell'intensità della motivazione. Il suo ruolo nell'abuso è, quindi stato classicamente collegato all'esperienza del desiderio incoercibile di droga (craving) che caratterizza il tossicodipendente.
Recentemente,tuttavia, è stato dimostrato che lesioni o manipolazioni farmacologiche del NAc inducono deficit in compiti di orientamento spaziale come il labirinto ad acqua di Morris (Sargolini et al., 2003), e il labirinto radiale (Gal et al. 1997; Smith-Roe et al. 1999), nell'evitamento passivo (De Leonibus et al., 2003) o in compiti di condizionamento operante (Smith-Roe & Kelley, 2000). Il ruolo importante di questa struttura in processi mnestici è stato dimostrato anche utilizzando procedure ‘non-matching to sample' in cui agli animali non veniva fornito alcun rinforzo esplicito (Roullet et al., 2001).

Questi dati sono particolarmente interessanti in quanto escludono la possibilità che il coinvolgimento del NAc nell'apprendimento e nella memoria sia dovuto ad un effetto indiretto attraverso la modulazione dello stato motivazionale dell'individuo o del valore incentivante degli stimoli stessi. Importante notare a questo riguardo che il NAc, oltre alle sopra citate afferenze dopaminergiche, riceve diverse dense proiezioni glutamatergiche da regioni quali l'amigdala, l'ippocampo e la corteccia prefrontale (Brog et al., 1993), tutte coinvolte nell'elaborazione d'informazioni contestuali. Sembrerebbe quindi che le sostanze d'abuso sfruttino meccanismi implicati nei processi di apprendimento e memoria all'interno di questa struttura.
Si ritiene che il passaggio dall'uso all'abuso di sostanze avvenga attraverso una trasformazione del comportamento di ricerca e assunzione delle droghe in un'abitudine automatizzata e compulsiva (habit)(). L'habit, in se, non è un comportamento patologico. In realtà, al di fuori delle sostanze d'abuso è il semplice risultato di un super-addestramento (ovetraining). E' quindi possible che il NAc giochi un ruolo anche in questo tipo di apprendimento.

Recentemente è stato dimostrato che la matrice extracellulare rappresenta un fattore molecolare importante per il controllo della plasticità a livello sinaptico (Dityatev and Schachner, 2003; Berardi et al., 2004). Nel sistema nervoso centrale i maggiori costituenti della matrice extracellulare sono i condroitinsolfato proteoglicani (CSPG) che si addensano intorno a specifici tipi cellulari formando reti perineuronali (PNN). La rimozione dei CSPG dalla matrice extracellulare dell'adulto per mezzo del trattamento con condroitinasi ABC (chABC) riattiva la risposta alla deprivazione monoculare (DM) nella corteccia visiva del ratto adulto (Pizzorusso et al., 2002), una risposta che è normalmente presente unicamente durante uno specifico periodo critico dello sviluppo.

I CSPG sono presenti non solo a livello della corteccia visiva ma anche in altre strutture cerebrali. PNN sono state osservate intorno a neuroni localizzati nell'intero manto corticale, nell'ippocampo e in altre strutture sottocorticali (Celio et al., 1998). Gli esperimenti sulla corteccia visiva hanno dimostrato che la rimozione dei CSPG può riattivare fenomeni di plasticità tipici della corteccia visiva in sviluppo, tuttavia non è noto se fenomeni di plasticità normalmente presenti nell'adulto in varie strutture cerebrali, e non solo nella corteccia visiva, siano regolati dai CSPG. Inoltre, la disregolazione dei CSPG nell'organismo adulto potrebbe giocare un ruolo fondamentale nello sviluppo di una neuroplasticità patologica come quella che si pensa sia alla base dei fenomeni di dipendenza da sostanze di abuso. <<<