RICERCA ITALIANA     

Studio dei meccanismi neurobiologici dell'abuso dell'alluginogeno Salvia divinorum.

Università degli Studi di Cagliari

Abstract

La Salvia divinorum è una pianta allucinogena tradizionalmente utilizzata da una popolazione messicana a scopi divinatori e per la guarigione di alcune malattie. La Salvinorina A, componente psicoattivo della Salvia divinorum, è il solo agonista non nitrogeno selettivo per i recettori oppioidi kappa sino ad oggi conosciuto. Sia la pianta che gli estratti contenenti Salvinorina A hanno ottenuto popolarità per il loro utilizzo a scopo ricreazionale tra gli adolescenti di tutto il mondo. In Italia nel Marzo 2005 la Salvia divinorum ed i suoi estratti sono stati inseriti nella lista delle sostanze illecite ma rimangono legali in molti altri paesi. Nonostante la richiesta per questa pianta sia notevolmente aumentata negli ultimi anni, il suo meccanismo d’azione è ancora poco conosciuto.
Questo progetto ha come obiettivo lo studio dei possibili effetti piacevoli e/o motivazionale della Salvinorina A per meglio comprendere il suo meccanismo d’azione attraverso l’utilizzo di approcci comportamentali, neurochimici e molecolari. Saranno utilizzati dall’Unità 1 e 2 tre differenti modelli animali di dipendenza, più precisamente l’autosomministrazione endovenosa, l'autosomministrazione intracranica e la conditioned place preference per cercare di sviluppare un modello riproducibile di dipendenza da Salvinorina nell’animale di laboratorio.
Saranno effettuati esperimenti di microdialisi intracerebrale in animali liberi di muoversi in modo da valutare i livelli di dopamina nel sistema mesolimbico dopo somministrazione dell'allucinogeno per via sistemica o per via intra-area nel ratto normale od abituato a autosomministrarsi il farmaco (Unità 2).
Basandoci su osservazioni precedenti che suggerirebbero una possibile interazione funzionale reciproca tra il sistema oppioide kappa ed il sistema cannabinoide, si studierà la risposta alla co-somministrazione della Salvinorina A unitamente ad antagonisti oppioidi kappa nei suddetti modelli comportamentali e neurochimici.
L’unità 3 si occuperà invece di testare l’ipotesi di una possibile interazione tra Salvinorina A e recettore cannabinoide CB1, utilizzando esperimenti di binding in competizione in membrane cerebrali di ratto e l’autoradiografia dei recettori oppioidi kappa e cannabinoidi CB1 in aree centrali di animali che si autosomministrano l’allucinogeno. Verrà studiata anche la funzionalità della proteina G accoppiata ai recettori oppioidi kappa e cannabinoidi CB1, nonché la cascata dell’AMP ciclico e dell’ERK. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Paola Fadda Università degli Studi di CAGLIARI

Obiettivo del Programma di Ricerca

Sulla Salvia divinorum e sul suo principale costituente psicoattivo, la Salvinorina A, sono state condotte sino ad oggi pochissime ricerche, nonostante siano utilizzate a scopo ricreativo sia negli USA che in molti altri paesi. La Salvinorina A è una sostanza dalle spiccate proprietà dissociative, molto conosciuta ed utilizzata tra gli adolescenti ed i giovani che partecipano alle lunghe nottate in discoteca o alle feste “raves”. Il suo uso crescente è probabilmente da attribuirsi agli annunci pubblicitari ed alla vendita su Internet. Nonostante la sua richiesta sia pericolosamente aumentata negli ultimi anni, la sua neurobiologia ed il suo meccanismo d’azione non sono stati adequatamente studiati e rimangono pertanto ancora in gran parte sconosciuti. Vi sono diverse ragioni di una così scarsa informazione sulla Salvia divinorum e sulla Salvinorina A dalla letteratura medica. Infatti, prima dello studio di Roth e colleghi (2002) che ha dimostrato la capacità della Salvinorina A di legarsi ai recettori oppioidi di tipo kappa, l’identità di recettori che mostrassero affinità per tale sostanza non era conosciuta. Si aggiunga il fatto che la coltivazione delle pianta non è semplicissima e che il suo commercio è relativamente limitato. Infine, sino a poco tempo fa la Salvinorina A veniva considerata una sostanza con un basso potenziale d’abuso.
La pubblicazione di Roth ha fatto si che una pianta enigmatica e ad uso enteogeno sia divenuta un potenziale mezzo per lo studio della dipendenza, delle forme di psicosi e del non tutto ancora chiarito sistema oppioide kappa. Poichè i consumatori di Salvia divinorum sembrano ben tollerare ed addirittura trovare piacevoli elevate dosi della sostanza, lo studio di una sua somministrazione negli animali di laboratorio potrebbe dare accesso ad una grande quantità d’informazioni ancora sconosciute sul sistema oppioide kappa. Studiare la Salvia divinorum sul ratto è importante anche perchè un’ampia popolazione di giovani ne fa uso, e solo poco si sa circa la sua tossicità ed i possibili rischi per la salute. La necessità di conoscere in modo più approfondito i potenziali rischi legati all’utilizzo di Salvia divinorum e la funzionalità del sistema oppioide kappa, sono motivazioni importanti per un più ampio studio di questa sostanza. Inoltre non sono noti i suoi effetti a lungo termine dati i pochissimi studi scientifici e medici condotti a questo proposito. Anche se vi è una lunga storia sull’uso a scopo rituale e sciamanico di questa pianta e non sono riportati effetti collaterali, le informazioni a tale proposito sono alquanto anedottiche.
In un tale contesto generale gli obiettivi principali di questo progetto saranno:(i) ampliare le nostre conoscenze sulla neurobiologia della Salvinorina A e su come essa agisca sulle strutture cerebrali, (ii) verificare i dati finora controversi esistenti in letteratura, dai quali il suo profilo di agonista del recettore oppioide kappa in esperimenti in vitro non sempre collima con i suoi effetti in vivo, (iii) valutare gli effetti a lungo termine della Salvinorina A dopo un utilizzo cronico ed infine (iv) individuare attraverso quali meccanismi essa induce i suoi effetti piacevoli.
Inoltre, sulla base di alcuni dati preliminari che indicherebbero possibili interazioni tra la Salvinorina A ed il sistema cannabinoide endogeno, ne verrà valutata la reciproca modulazione.
Il progetto verrà condotto mediante diversi approcci sperimentali tra loro complementari che prevedono tra l'altro l'utilizzo di modelli animali per lo studio del comportamento d'abuso, valutazione dei livelli del neurotrasmettitore dopamina in aree cerebrali importanti per l'abuso e la dipendenza e valutazione del numero, della funzionalità e del segnale dei recettori (recettori oppioidi kappa e cannabinoidi CB1, cAMP e ERK). <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Gli allucinogeni, noti anche come “psichedelici”, sono tra le sostanze da più lungo tempo utilizzate dall’uomo per la loro capacità di alterare la percezione e l’umore (Osmond 1957). Alcuni allucinogeni sono prodotti sinteticamente come l’LSD (acido lisergico dietilamide) e la PCP (fenciclidina o “polvere d’angelo), mentre altri sono composti di origine naturale che si trovano in particolari piante. Per esempio, il Cactus Peyote produce l’allucinogeno mescalina, la psilocibina si trova in alcuni funghi, conosciuti come “funghi magici”, mentre la Salvinorina A è il principale costituente della pianta Salvia divinorum. Anche il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), derivato della Cannabis Sativa, può essere, sotto alcuni punti di vista, considerato un allucinogeno.
Per secoli, nella cultura dell’uomo gli allucinogeni sono sostanze comunemente utilizzate in rituali religiosi e sciamanici. In questo contesto vengono più precisamente riferiti come ”enteogeni” e vengono utilizzati per facilitare la guarigione, la divinazione, la comunicazione con gli spiriti (Ruck et al., 1979).
Assunte in dosaggi non tossici, queste sostanze modificano le capacità di percepire la realtà. Gli effetti fisiologici includono aumento del battito cardiaco, aumento della pressione arteriosa e dilatazione pupillare (Greer and Strassman, 1985; Grinspoon and Bakalar, 1986).
Gli effetti sensori comprendono distorsioni percettive che variano a seconda della dose, dell’ambiente e dello stato umorale. Gli effetti psichici includono disordini associati al tempo ed allo spazio. Il tempo sembra non trascorrere e le forme ed i colori sembrano invece cambiare ed assumere un nuovo significato. Questa esperienza può essere sia piacevole che estremamente spaventosa. I consumatori possono alcune settimane o anche mesi dopo l’assunzione di allucinogeni, sperimentare dei flashback, ovvero riprovare una o più sensazioni indotte solitamente dal composto ma in sua totale assenza . La possibilità che avvenga un flashback non è prevedibile ma sembra capitare più facilmente in situazioni di stress e negli individui più giovani. Tali episodi possono persistere per mesi o anche per anni (Halpen and Pope 2003). Gli allucinogeni sono da considerarsi dei farmaci imprevedibili, infatti, anche se un individuo ha avuto dopo la prima volta che li ha assunti un “viaggio” piacevole ciò non garantisce che l’esperienza sarà sempre tale. Come per molti altri farmaci è possibile che insorga tolleranza e dipendenza psicologica. Dati sperimentali infatti indicherebbero che non si sviluppa dipendenza fisica agli allucinogeni come per esempio accade con l’LSD e che quindi non s’instauri crisi d’astinenza alla loro sospensione. Attualmente, non vi sono per queste sostanze indicazioni terapeutiche ma rimangono comunque dei farmaci altamente interessanti da studiare.
Le ricerche mirate a dimostrare una loro utilità terapeutica sono ben poche non solo negli Stati Uniti ma anche nel resto del mondo. Gli studi sul loro meccanismo d’azione sono lacunosi e poco si conosce sulle loro modalità di modificare le funzioni cerebrali, nonostante la loro notevole popolarità come sostanze ricreative (Nichols 2004).
Sebbene nè l’LSD nè altri allucinogeni classici abbiano direttamente causato morte per overdose, possono comunque verificarsi incidenti ad esito fatale in stato d’intossicazione (Jaffe 1985, 1990), in modo particolare se vengono utilizzate a scopo ricreativo in ambiente non controllato. Il pericolo maggiore conseguente all’utilizzo degli allucinogeni sono gli effetti psicologici. Gli allucinogeni possono infatti indurre alterazione delle funzioni cognitive e depersonalizzazione, disturbi altrimenti osservabili solo nelle psicosi. Gli allucinogeni possono scatenare l’inizio di una psicosi o di una depressione che possono portare al suicidio, sebbene questo tipo di problematiche sembra presentarsi più frequentemente in individui predisposti (Cohen 1960; Mcglothlin and Arnold 1971).
Negli Stati Uniti l’abuso di allucinogeni ha ricevuto particolare attenzione negli anni 60 e 70. Successivamente si è osservato un declino nel loro utilizzo da attribuirsi ai pericoli reali e percepiti attribuibili ad una loro assunzione. Il loro ritorno sul mercato intorno agli anni 90 è chiaramente oggetto di preoccupazione. Nel 1999, uno studente del College su sei (14.8%) riferisce di aver fatto uso di allucinogeni nella sua vita, e circa 900.000 Americani dell’età di 12 anni o poco più assumeva periodicamente allucinogeni (NIDA, 2002).
Gli allucinogeni derivati dai funghi, la Salvinorina A, LSD e l’MDMA sono molto conosciuti tra i gli studenti delle scuole superiori. C’è probabilmente più di un fattore che contribuisce al loro ritorno in auge: uno, per esempio, è il diffondersi dei cosi detti Rave parties durante i quali i partecipanti fanno uso di questo tipo di droghe, MDMA e in minor misura altri allucinogeni come LSD, funghi e ketamina, come mezzo per indurre stati di estasi e trance. Un secondo fattore importante è sicuramente l’avvento di Internet che pubblicizza e rende facilmente reperibili tali sostanze.
Gli allucinogeni possono essere classificati in base agli effetti, al meccanismo d’azione oppure alla struttura chimica. Quasi tutti gli allucinogeni contengono un gruppo nitrogeno e vengono classificati come “alcaloidi”, con l’eccezione della Salvinorina A che possiede struttura simil-lipidica e del THC.
La farmacologia, la biochimica e la fisiologia degli allucinogeni è poco conosciuta. A causa dell’eterogeneità delle molecole chimiche che appartengono a questa classe di composti è assai difficile unificarli sotto un unico o comune meccanismo d’azione. Nel 1950, contemporaneamente alla scoperta della serotonina (Rapport et al., 1948; Twarog and Page,1953) e dell’LSD (Hoffman, 1943), la ricerca ha rivolto la propria attenzione alla possibilità che sia l’LSD che gli altri allucinogeni agissero sul sistema serotoninergico. Questa idea fu successivamente confermata ed infatti oggi è noto che il target d’azione di molti allucinogeni conosciuti è il recettore serotoninergico 5HT2A, soprattutto quelli espressi nelle cellule piramidali neocorticali (per una review esaustiva sull'argomento vedi Aghajanian and Marek,1999). Questa scoperta portò a valutare una similitudine esistente tra certi effetti degli allucinogeni e le manifestazioni di alcune psicosi ed a focalizzare le interazioni cortico-talamiche come chiave per comprendere sia l’azione di questi composti che i siti neurochimici coinvolti in stati di coscienza alterati.
Sembrerebbe comunque che almeno alcuni degli allucinogeni attivino le vie dopaminergiche in modo diretto o indiretto (come per esempio fanno i composti amfetamino-simili quali la mescalina e l’MDMA). Basandoci sulla psicofarmacologia dei composti dopaminergici che possiedono in genere effetti stimolanti sul sistema nervoso centrale, questo effetto potrebbe essere importante. Nonostante ciò gli studi degli effetti degli allucinogeni sul sistema doapminergico sono pochi lasciando questa area di ricerca tutta da studiare.
Sembrerebbe possibile che in risposta alla somministrazione di allucinogeni le aree corticali ricevano un maggior input dopaminergico, mentre aree come il nucleus accumbens verrebbero meno se non addirittura non attivate del tutto (Erdtmann-Vourliotis et al., 1999; Gresch et al., 2002; Dorhety and Pickel 2002; Vollenweider et al., 1999).Inoltre è stato recentemente dimostrato che l’MDMA a basse dosi stimola il rilascio di DA sopratutto nella shell del nucleus accumbens (Cadoni et al.,) mentre questo non è dimostrato per l’LSD. Comunque il sistema dopaminergico e serotoninergico interagiscono in modo complesso e non possono essere considerati indipendenti tra loro.
La ketamina e la PCP (anestetico psichedelico) interferiscono invece con il sistema glutammatergico, essendo antagonisti non competitivi del recettore per l’NMDA (Jentsch and Roth 1991) e determinano attivazione dopaminergica in numerose aree cerebrali (French 1994; Carlezon and Wise 1996). In aggiunta, la ketamina si lega in modo stereospecifico anche ai recettori oppioidi mu e kappa (Hirota et al., 1999).
La Salvia divinorum è una pianta appartenente alla specie “salvia” con proprietà allucinogene e psicoattive. Il nome Salvia deriva dal latino "curare" che spiega la credenza dei suoi effetti terapeutici magici e la sua popolarità nella medicina tradizionale.La salvia è un genere della famiglia delle Lamiaceae comprendente circa 900 specie. Alcune specie di Salvia vengono coltivate nel mondo per un utilizzo nella medicina folk e per usi culinari. Le foglie essiccate di Salvia miltiorrizia vengono per esempio utilizzate per patologie coronarie, cerebrovascolari, epatite, epatocirrosi e malattie renali, dismenorrea, distensione addominale dovuta a stasi venosa, ulcere (Du and Zhang, 2004).
La Salvia divinorum è stata utilizzata nelle cerimonie divinatorie e religiose (pratiche etnofarmacologiche tradizionali) dagli Indiani Maztechi della regione dell’Oxaca in Messico (Valdes et al 1994). Altri impieghi locali includono trattamento della diarrea, del mal di testa, dell’amenorrea e di una patologia semimagica nota come “panzon de barrago o Swollen belly”, che è originata da una sorgente demoniaca (Valdes et al., 1982). La Salvia divinorum può essere masticata, fumata od inalata. La natura degli effetti che essa genera dipendono da diversi fattori tra cui dose, ambiente modalità di assunzione, anche se l’inalazione è il mezzo che determina la risposta allucinogena maggiore.
Quando la Salvia divinorum viene consumata fumandone le foglie secche o masticandone le fresche gli effetti che ne derivano sono in genere (ma non sempre) piacevoli ed interessanti.
Una dose vaporizzata o inalata di circa 0.2-0.5 mg produce nell’uomo delle allucinazioni profonde, immersione in oggetti inanimati, che in genere si estinguono da 30 minuti a 2 ore dopo l’assunzione, mentre una dose superiore ai 2 mg è efficace per un tempo più lungo. Dosi superiori ai 0.5 mg possono essere causa di effetti allarmanti, in quanto l’individuo può entrare in uno stato di confusione e di non controllo tale da essere di pericolo non solo per se stesso ma anche per gli altri ( Valdes et al 1982) . Alcuni degli effetti indotti dalla Salvia divinorum possono essere paragonati a quelli di altri allucinogeni, come la depersonalizzazione sperimentabile con la ketamina, la rapida insorgenza e breve durata d’azione del N,N-dimethyltryptamine (DMT) fumato o le visioni indotte dalla mescalina. I volontari che hanno assunto Salvia divinorum a scopo di ricerca riferiscono che le esperienze provate con la Salvia nonostante alcune similitudini con gli altri allucinogeni, rappresentano per contenuto di visioni e come effetti in generale un qualcosa di unico.
Sino a poco tempo fa la Salvia divinorum era considerata una pianta con basso potenziale d’abuso ma negli ultimi anni sono state riportate una sua assunzione e un suo cattivo uso in situazioni non-etofarmacologiche da attribuirsi presumibilmente ai suoi effetti interocettivi/allucinogeni (Hazelden Foundation 2004).
Le foglie essiccate vengono fumate dagli utilizzatori abituali di marjuana in sostituzione di questa dato che gli effetti riportati sono simili a quelli della Cannabis. L’attuale consumo di Salvia divinorum è difficilmente stimabile. Le informazioni circa i consumatori abituali sono scarse, ma i più giovani e gli adolescenti sembrano essere quelli maggiormente influenzati dalla sua promozione su Internet (Halpen and Pope, 2001). L’uso a scopo ricreazionale di questa pianta ha indotto il Ministero della Salute ad allarmarsi per la cresciuta domanda per essa. La Salvia divinorum o i suoi estratti sono stati posti nella lista delle sostanze sotto controllo in Danimarca, Australia e molto recentemente in Italia (Marzo 2005) ma il suo uso è ancora legale negli Stati Uniti ed in molti altri paesi del mondo.
Diversamente dai numerosi allucinogeni classici come per esempio l’LSD, la Salvinorina A non mostra alcuna affinità per i recettori serotonenirgici 5HT2A, legandosi invece ai recettori oppioidi kappa e rappresentando il primo agonista oppioide naturale non-nitrogeno conosciuto (Roth et al., 2002).
Ad oggi questa sostanza non si è mostrata additiva ma sono stati eseguiti solo studi in acuto o su uso a breve termine. Probabilmente potrebbero insorgere danni dopo un suo utilizzo a lungo termine sopratutto in modo inadeguato e non sicuro (alti dosaggi). In particolare il suo utilizzo cronico potrebbe indurre nelle persone a rischio l’insorgenza di psicosi o disordini di tipo schizofrenici (Halpern 2003). <<<