RICERCA ITALIANA     

Meccanismi patogenetici e manifestazioni cliniche della broncopneumopatia cronica ostruttiva

Università degli Studi di Padova

Abstract

Nei paesi industrializzati la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una delle cause più importanti di invalidità e di mortalità e la sua prevalenza è in aumento rispetto ad altre importanti malattie quali quelle cardiovascolari ed i tumori. Secondo stime epidemiologiche, nel 2020 la BPCO sarà tra le prime cinque patologie su scala mondiale per impatto sociale ed economico. La BPCO è caratterizzata da una riduzione del flusso aereo non completamente reversibile. Questa riduzione del flusso è di solito progressiva ed associata ad una anomala risposta infiammatoria del polmone all’inalazione di particelle o gas nocivi in particolare al fumo di sigaretta. Il fumo di sigaretta è infatti il più importante fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO. Tuttavia, il fatto che non tutti i fumatori sviluppino la malattia fa supporre che altri fattori, diversi dal fumo, di natura genetica o ambientale, conferiscano una particolare suscettibilità ad alcuni individui. Nonostante numerosi studi abbiano tentato di identificare i meccanismi che rendono questi fumatori suscettibili allo sviluppo della BPCO, la patogenesi della malattia rimane in gran parte sconosciuta.
L’obiettivo di questo programma di ricerca è di identificare i possibili fattori eziopatogenetici che possono contribuire (a parità di fattori di rischio conosciuti) ad influenzare il decorso della malattia. Il programma si propone inoltre di chiarire i meccanismi cellulari e molecolari che intervengono nella patogenesi e nella progressione della BPCO, in particolare quelli implicati nella distruzione parenchimale che caratterizza l’enfisema. Infine saranno valutate le possibili correlazioni tra alterazioni cellulari e parametri clinico-funzionali in diverse condizioni cliniche della malattia: nelle forme con prevalente enfisema, nelle forme con prevalente bronchite cronica, nei diversi stadi di gravità della malattia e nelle forme talmente gravi da richiedere il ricorso al trapianto di polmone. Una miglior comprensione dei meccanismi patogenetici della BPCO e l’individuazione di markers biologici in grado di identificare, tra tutti i fumatori, quelli a rischio di sviluppare BPCO potrà fornire una base razionale per il monitoraggio e il trattamento precoce di questi pazienti, al fine di prevenire o almeno rallentare l'evoluzione verso l'insufficienza respiratoria cronica.
Il carattere tipicamente interdisciplinare della nostra ricerca rende cruciale la collaborazione tra diverse Unità Operative. Per questo progetto sono state arruolate quattro Unità. Come dettagliato nella descrizione del programma di ricerca, ogni Unità avrà una principale linea di ricerca. Tuttavia l'unicità di questo progetto è data dalla condivisione delle competenze specifiche delle varie Unità. Ad esempio, solo con questo tipo di collaborazione sarà possibile coniugare una casistica estremamente preziosa, come quella dei pazienti con BPCO grave sottoposti a trapianto polmonare, con le metodologie molecolari più avanzate. E' importante sottolineare che alcune delle Unità Operative stanno già collaborando tra loro da anni, come si può evincere dalle numerose pubblicazioni internazionali. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Marina Saetta Università degli Studi di PADOVA

Obiettivo del Programma di Ricerca

La BPCO è una malattia progressiva che può diventare estremamente grave e invalidante. Attualmente è infatti una delle più importanti cause di invalidità e di mortalità ed è in ascesa rispetto ad altre grandi cause quali le malattie cardiovascolari ed i tumori. La BPCO non è una singola malattia ma un insieme di patologie in grado ciascuna di contribuire alla limitazione al flusso aereo. Queste comprendono la bronchite cronica e l’enfisema polmonare. Anche se il fumo di sigaretta è il più importante fattore di rischio per lo sviluppo di BPCO, in una popolazione di forti fumatori solo il 15% dei soggetti sviluppa la malattia. Questo suggerisce la presenza di fattori predisponenti che rendono alcuni soggetti più suscettibili allo sviluppo della broncoostruzione cronica che caratterizza la BPCO. I meccanismi patogenetici che determinano questa ostruzione, pur essendo stati oggetto di numerosi studi internazionali, sono ancora in gran parte sconosciuti. L’obiettivo di questo programma di ricerca è di identificare i possibili fattori eziopatogenetici che possono contribuire (a parità di fattori di rischio conosciuti) ad influenzare il decorso della malattia. Il programma si propone inoltre di chiarire i meccanismi cellulari e molecolari che intervengono nella patogenesi e nella progressione della BPCO, in particolare quelli implicati nella distruzione parenchimale che caratterizza l’enfisema. Infine valuteremo le possibili correlazioni tra alterazioni cellulari e parametri clinico-funzionali in diverse condizioni cliniche della malattia: nelle forme con prevalente enfisema, nelle forme con prevalente bronchite cronica, nei diversi stadi di gravità della malattia e nelle forme talmente gravi da richiedere il ricorso al trapianto di polmone. Una miglior comprensione dei meccanismi patogenetici della BPCO e l’individuazione di markers biologici in grado di identificare, tra tutti i fumatori, quelli a rischio di sviluppare BPCO potrà fornire una base razionale per il monitoraggio e il trattamento precoce di questi pazienti, al fine di prevenire o almeno rallentare l'evoluzione verso l'insufficienza respiratoria cronica. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), nelle più recenti linee guida GOLD, viene definita come una malattia prevenibile e trattabile, caratterizzata da una riduzione del flusso aereo non completamente reversibile. Questa riduzione di flusso è progressiva ed associata ad una anomala risposta infiammatoria dei polmoni all’inalazione di agenti, particelle o gas nocivi, in particolare al fumo di sigaretta. Sebbene la BPCO interessi principalmente il polmone, essa ha importanti manifestazioni sistemiche (1). Sul piano clinico, i principali sintomi della BPCO sono la tosse, l’espettorato e la dispnea. Inoltre la storia naturale della malattia è scandita da frequenti riacutizzazioni associate ad eventi infettivi, che possono giocare un ruolo importante nel declino della funzionalità respiratoria. Sulla base della gravità della broncoostruzione, la BPCO viene classificata, secondo le linee guida GOLD, in 5 stadi che vanno dallo stadio zero allo stadio 4 (1).
Nei paesi industrializzati la BPCO è una delle cause più importanti di invalidità e di mortalità e la sua prevalenza è in aumento rispetto ad altre importanti malattie quali quelle cardiovascolari ed i tumori. Secondo stime epidemiologiche, nel 2020 la BPCO sarà tra le prime cinque patologie su scala mondiale per impatto sociale ed economico(2).
Il fumo di sigaretta è il più importante fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO. Tuttavia, in una popolazione di forti fumatori, solo il 15% dei soggetti sviluppa la malattia, e questo suggerisce la presenza di altri fattori predisponenti che rendono alcuni soggetti più "suscettibili" all'effetto del fumo di sigaretta. Tali fattori potrebbero essere legati sia all'individuo (ad esempio fattori genetici), che all'ambiente (ad esempio infezioni virali e batteriche).
La BPCO non rappresenta un'unica malattia ma un insieme di patologie causate dal fumo di sigaretta, in grado ciascuna di contribuire alla limitazione al flusso aereo. Queste comprendono l’enfisema, definito su base anatomo patologica come distruzione e allargamento degli spazi aerei, e la bronchite cronica, definita clinicamente sulla base della presenza dei sintomi di tosse ed espettorato cronici (2). La tendenza attuale a riunire sotto l’acronimo BPCO condizioni patologiche diverse potrebbe oscurare differenze potenzialmente utili per la clinica, per la conoscenza della storia naturale della malattia e per focalizzare le strategie terapeutiche più idonee per i differenti fenotipi di BPCO (3,4).
Nel 1826 Laennec, esaminando polmoni autoptici, ha fornito la prima descrizione di enfisema ed ha ipotizzato che, nei fumatori, i sintomi di bronchite cronica e la limitazione al flusso aereo fossero le manifestazioni cliniche e funzionali in vita delle lesioni enfisematose rilevate all’autopsia (5). In quel momento è sorta una domanda che è tuttora oggetto di discussione: la limitazione al flusso è sempre associata all’enfisema o può essere causata anche da alterazioni strutturali delle vie aeree in assenza di enfisema? Poiché i principali fattori che determinano il flusso aereo sono la pressione di spinta che lo genera (dovuta alla forza di retrazione elastica) e le resistenze che vi si oppongono, una riduzione del flusso aereo può essere causata da una diminuzione della forza di retrazione elastica del polmone o da un aumento delle resistenze. La diminuzione della forza di retrazione elastica del polmone è causata principalmente dalla distruzione parenchimale caratteristica dell’enfisema, mentre l’aumento delle resistenze è dovuto principalmente all’infiammazione delle vie aeree periferiche. Distruzione parenchimale e infiammazione delle vie aeree sono quindi le principali alterazioni responsabili della riduzione del flusso aereo nella BPCO (6).
Il ruolo di altri fattori, come ad esempio i sintomi di bronchite cronica, nello sviluppo della riduzione di flusso è ancora controverso. Infatti è stato dimostrato che nei fumatori l’iperproduzione di muco non è prognostica di un successivo sviluppo di broncoostruzione (7, 8). D’altra parte è stato riportato che, in pazienti che hanno già sviluppato la broncoostruzione, i sintomi di bronchite cronica sono associati ad un eccessivo declino della funzionalità respiratoria (8,9). È quindi possibile ipotizzare che l’iperproduzione di muco non sia determinate per l’insorgenza della BPCO, ma possa svolgere un ruolo nella progressione della malattia.
Quaranta anni fa Burrows e coll. hanno descritto le caratteristiche patologiche e clinico-funzionali distintive dei pazienti con limitazione al flusso dovuta ad enfisema o a bronchite cronica (10). I pazienti con reperto autoptico di enfisema presentavano, in vivo, i caratteri radiologici dell’enfisema, dispnea ingravescente, scarsa bronchite e non segni di insufficienza del cuore destro. I pazienti che all’autopsia presentavano rilievi di enfisema scarsi o assenti presentavano, in vivo, una storia di tosse cronica produttiva e reperti radiografici suggestivi di lesioni infiammatorie. Recentemente si è cercato di comprendere se pazienti con BPCO classificati in base alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace come portatori o meno di enfisema potessero essere distinti in base alle caratteristiche funzionali, radiologiche e alla cellularità dell’espettorato (11). Si è dimostrato che nei soggetti con diagnosi di enfisema all’HRCT il punteggio radiologico di enfisema era aumentato mentre quello di bronchite cronica era ridotto (11). I soggetti con enfisema avevano anche un aumentato numero di cellule linfocitarie nell’espettorato (12). Studi recenti hanno dimostrato che pazienti con BPCO e diagnosi clinica di bronchite cronica presentavano con HRCT sia un aumentata percentuale relativa di area di parete bronchiale che un aumentato rapporto tra spessore della parete bronchiale e diametro della via aerea rispetto a pazienti con BPCO senza reperti clinici compatibili con bronchite cronica (13).
I pazienti che non presentavano una storia clinica di bronchite cronica dimostravano una maggiore ostruzione, un livello maggiore di iperinsufflazione ed una più marcata riduzione della diffusione rispetto ai pazienti con bronchite cronica (13). Questi dati sostengono l’ipotesi che le alterazioni responsabili dell’ostruzione del flusso aereo siano localizzate soprattutto a livello delle vie aeree di conduzione nei pazienti con predominante bronchite cronica, mentre si situerebbero soprattutto nelle vie aeree terminali nei pazienti con predominante enfisema. Nonostante numerosi studi siano stati condotti per chiarire i meccanismi patogenetici responsabili della broncoostruzione, la patogenesi della BPCO rimane in gran parte sconosciuta.
Nella patogenesi dell’enfisema polmonare un ruolo importante è stato attribuito allo squilibrio del sistema proteasi-antiproteasi (14). Le proteasi, come ad esempio l’elastasi dei neutrofili, sono enzimi proteolitici capaci di degradare le componenti del tessuto connettivo polmonare. In condizioni fisiologiche, per evitare una eccessiva distruzione del tessuto polmonare, l’attività delle proteasi è controbilanciata dalle antiproteasi e, in particolare, dall’alpha1-antitripsina. L’ipotesi dello squilibrio del sistema proteasi-antiproteasi è nata dall’osservazione che i soggetti con deficit di alpha1-antitripsina sviluppano enfisema polmonare. Tuttavia, studi epidemiologici hanno dimostrato che tale deficit è presente in meno dell’1% dei pazienti con BPCO. Queste osservazioni fanno supporre che altri enzimi con attività di proteasi o di antiproteasi possano essere implicati nella distruzione del parenchima polmonare. Tra questi enzimi particolare importanza hanno le metalloproteasi di matrice (MMP) (14).
Le metalloproteasi di matrice sono una famiglia di endopeptidasi capaci di degradare vari componenti strutturali della matrice extracellulare, sono sintetizzate in forma inattiva e vengono successivamente attivate mediante proteolisi extracellulare mediata da altre MMP attivate o da proteasi seriniche. Una volta attivate le MMP sono inibite da specifici inibitori denominati TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases) (15).
Numerosi studi, condotti su modelli animali e su modelli in vitro, hanno evidenziato un coinvolgimento delle metalloproteasi nello sviluppo dell’enfisema. Recenti studi infatti hanno dimostrato che l’attività di MMP-1 e MMP-9 è aumentata nel lavaggio broncoalveolare (BAL) e nello sputo di pazienti con enfisema (16-18). Nel BAL di questi soggetti è stato osservato anche un aumento dell’attività collagenolitica, probabilmente dovuto ad un aumento dei livelli di MMP-8 (19). Inoltre è molto interessante osservare che in modelli murini, la delezione del gene che codifica per MMP-12 è in grado di prevenire l’induzione di enfisema da fumo di sigaretta (20,21).
Questi studi suggeriscono che un aumento della concentrazione delle proteasi possa avere un ruolo cruciale nello sviluppo dell’enfisema polmonare e possa condurre ad un aumento di prodotti di degradazione del tessuto polmonare. In questo contesto, l’analisi del contenuto proteico di un sistema biologico detto anche proteomica, recentemente sviluppato, è di particolare interesse per aumentare le conoscenze sulla patogenesi della BPCO (22).
La BPCO ha un decorso progressivo, irreversibile, spesso non responsivo ai trattamenti medici e il trapianto di polmone rimane a volte l’unica opzione terapeutica possibile. L'epitelio delle piccole vie aeree e del parenchima polmonare potrebbe giocare un ruolo determinante nello sviluppo e nella progressione della malattia, nonchè nella sua evolutività in senso neoplastico maligno. Esistono evidenze in letteratura (sia sperimentali che in vivo) che l'epitelio sia estensivamente danneggiato nel corso della malattia, anche nelle sue fasi terminali, quando all'aumento della apoptosi non corrisponde adeguatamente un aumento della proliferazione cellulare, provocando uno squilibrio del rapporto apoptosi/proliferazione (23). Quali siano le citochine o i fattori di crescita coinvolti in questo sbilanciato turn-over epiteliale non è ancora completamente chiarito, anche se alcuni modelli sperimentali hanno dimostrato ad esempio che la diminuzione dei recettori di fattori di crescita come il vascular endothelial growth factor (VEGF) possa condurre allo sviluppo di enfisema (24). Di estremo interesse è la valutazione dei substrati molecolari alla base dell'aumentato rischio di progressione dell'epitelio in senso displastico e neoplastico presente nei pazienti affetti da BPCO. Numerosi sono i fattori che regolano la proliferazione epiteliale e solo il corretto rapporto tra questi fattori può assicurare il mantenimento dell'omeostasi cellulare. Non bisogna dimenticare che la BPCO e il cancro polmonare condividono il fumo quale fattore di rischio comune alle due malattie, potendo quindi anche condividerne alcuni meccanismi patogenetici. Nell'epitelio bronchiale, infatti, avvengono modificazioni fumo-correlate prima dello sviluppo della neoplasia ed è speculabile che tali modificazioni possano essere facilitate in quei fumatori che sviluppano BPCO in quanto meno capaci di attuare una perfetta clearence delle sostanze carcinogenetiche a causa della cronica limitazione del flusso aereo di cui soffrono. Recentemente è stata descritta una proteina tumore associata, l'antigene associato al carcinoma squamoso (SCCA), impiegata come marker sierico nei carcinomi squamosi. Si ritiene che l'SCCA possa inibire l'apoptosi mediata da tumor necrosis factor (TNF)-alpha (che risulta over-espressa nei pazienti con BPCO) (25). Ulteriori informazioni sugli effetti inibitori dell'SCCA sui meccanismi di morte cellulare potrebbero essere utile per sviluppare nuove strategie terapeutiche (26). <<<