RICERCA ITALIANA     

CARATTERIZZAZIONE CLINICA, GENETICA ED EVOLUTIVA DEI FENOMENI EPILETTICI NEL SONNO E DEI DISTURBI DELL'AROUSAL

Università degli Studi di Bologna

Abstract

L’epilessia frontale notturna (EFN) è una sindrome che comprende manifestazioni parossistiche nel sonno a differente semeiologia, intensità e durata. La EFN può presentarsi in forma familiare con modalità di trasmissione mendeliana autosomica dominante (EFNAD). Le mutazioni note si trovano su geni che codificano per le subunità del recettore neuronale dell’acetilcolina (Ach) (CHRNA4, CHRNB2); tuttavia, nella maggioranza dei casi, la EFN è criptogenetica. Se ne deduce che tale sindrome sia un disturbo complesso la cui etiologia, nella maggioranza dei casi, è probabilmente determinata dall’interazione tra fattori genetici ed ambientali (modello multifattoriale poligenico). Tuttavia ad oggi i fattori di rischio più rilevanti sono sconosciuti.
Sono perciò necessari studi epidemiologici disegnati ad hoc (studi caso-controllo o di coorte) con l’obiettivo di determinare la natura dei fattori di rischio genetici ed ambientali.
A causa della bizzarria delle manifestazioni cliniche e della bassa frequenza di manifestazioni EEG parossistiche anche durante la manifestazione critica, la diagnosi di EFN è problematica anche per clinici esperti, soprattutto per quanto riguarda la differenziazione tra EFN e parasonnie dell’arousal.
Vi sono dati che suggeriscono che la EFN possa coesistere ad attacchi parasonnici nei pazienti affetti o nei loro familiari, suggerendo un meccanismo patogenetico comune. Vi è perciò la necessità di stabilire la riproducibilità del giudizio sulle manifestazioni cliniche distintive sia di crisi di EFN sia di parasonnie in quelle situazioni in cui le procedure video-EEG e polisonnografiche sono impraticabili o inutili.
Questo progetto di ricerca ha perciò lo scopo di indagare e rispondere ad alcune delle domande diagnostiche e patogenetiche poste dalla EFN, attraverso la collaborazione di Unità di ricerca di grande esperienza internazionale nello studio del sonno e della EFN.
Tale progetto è articolato in una serie di studi clinici ed epidemiologici allo scopo di mettere a punto strumenti utili per la diagnosi differenziale tra EFN e parasonnie dell’arousal (compreso uno studio di accuratezza diagnostica delle manifestazioni cliniche e videopolisonnografiche di EFN e parasonnie, uno studio di riproducibilità interosservatore dei criteri per la diagnosi di EFN, una validazione prospettica di tali criteri, uno studio dei fattori di rischio di EFN, ed uno studio di prevalenza delle parasonnie dell’arousal nei parenti di pazienti con EFN e parenti di soggetti di controllo presi dalla popolazione generale).
A questi studi prettamente clinici si assoceranno studi di approfondimento neurofisiologico, e neuropsicologico allo scopo di determinare le conseguenze dei fenomeni epilettici notturni sulle facoltà cognitive diurne, e studi di imaging con Risonanza Magnetica funzionale allo scopo di investigare la presenza di eventuali lesioni focali alla base dei fenomeni parossistici notturni e la loro correlazione con i dati neuropsicologici. Infine, sui casi identificati di EFNAD sarà condotto uno studio di caratterizzazione genetica allo scopo di identificare nuovi geni responsabili di tali forme, nuovi loci di suscettibilità per EFN e per i disturbi non epilettici dell’arousal. Sarà quindi sviluppato uno strumento per il counselling genetico, ed infine verranno analizzati, sul tessuto cerebrale, i pattern di espressione delle subunità dei recettori dell’Ach neuronale. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Pasquale Montagna Università degli Studi di BOLOGNA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il principale obiettivo di questo progetto di ricerca è indagare e definire le caratteristiche differenziali tra le manifestazioni cliniche e la storia naturale della epilessia frontale notturna (EFN) rispetto alle parasonnie dell’arousal. E' nota, infatti, la difficoltà che talvolta si incontra a differenziare le due condizioni sopra citate, anche nella situazione ideale della registrazione dell’evento ictale. Inoltr, non si conoscono ancora i fattori di rischio (sia genetici che ambientali) della EFN. La differenziazione delle manifestazioni cliniche e videopolisonnografiche delle crisi epilettiche del lobo frontale rispetto alle parasonnie dell’arousal non può essere ottenuta in assenza di uno strumento clinico (ad esempio un questionario) che sia al tempo stesso accurato, riproducibile (cioè applicabile da parte di ogni medico coinvolto nel processo diagnostico) e validato in un setting clinico comprendente un ampio spettro di condizioni cliniche (EFN, vari tipi di parasonnie, altre manifestazioni patologiche del sonno confondenti). Poiché tale strumento non è attualmente disponibile, la sua costruzione e validazione è lo scopo principale del progetto di ricerca. L’obiettivo sarà raggiunto con la collaborazione delle 3 Unità coinvolte nel progetto, attraverso un processo formale di validazione ove la registrazione video dell’evento ictale avrà comunque il ruolo di “gold standard”. Lo strumento diagnostico validato sarà inoltre utilizzato per definire l’eventuale comorbilità tra EFN e parasonnie dell’arousal (attraverso uno studio epidemiologico caso-controllo), cosa assai interessante dal punto di vista delle ipotesi patogenetiche. Infatti tale associazione nosologica implicherebbe una ridefinizione scientifica del significato di “arousal”, senza menzionare le implicazioni cliniche per i pazienti.
La caratterizzazione delle manifestazioni cliniche differenziali e della storia naturale della EFN (fattori di rischio, evoluzione e fattori prognostici, inclusa la risposta al trattamento farmacologico) rappresentano solo il primo passo del progetto. Esso infatti ha lo scopo di definire le eventuali comorbilità cognitive di tale condizione, con particolare attenzione all’eventuale disabilità quotidiana dei pazienti affetti. Questa analisi non può prescindere dalla accurata definizione delle caratteristiche del sonno notturno, sia dal punto vista micro che macro strutturale, e dalla ricerca di eventuali correlazioni con le misure di sonnolenza diurna. Allo stesso modo verrà effettuata un’analisi neuropsicologica dei pazienti con EFN (principalmente delle funzioni esecutive) allo scopo di determinare gli eventuali pattern specifici, utili per la caratterizzazione etiologica e diagnostica. A tale analisi verrà associato uno studio non invasivo morfo-funzionale di RM (diffusion e tensor imaging), allo scopo di individuare eventuali anomalie focali. A questo riguardo è giusto rimarcare che non vi sono studi sulle funzioni e sulle caratteristiche morfo-funzionali dei lobi frontali dei pazienti con EFN.
La componente finale dell’obiettivo del progetto concerne la caratterizzazione genetica dei pazienti con EFN, altro argomento controverso nella letteratura internazionale. Nonostante alcuni geni siano stati scoperti come implicati nella genesi di alcune forme autosomiche dominanti di EFN (geni codificanti alcune subunità del recettore nicotinico dell’Ach), la rilevanza di tali mutazioni nell’insieme delle forme sporadiche di EFN non è chiara. Similmente, il loro coinvolgimento nella genesi delle parasonnie dell’arousal, non è mai stato esplorato. Perciò il progetto ha lo scopo di caratterizzare esaustivamente il materiale clinico dal punto di vista delle mutazioni note ed eventualmente di individuare nuovi geni implicati. I pattern di espressione delle subunità del recettore nicotinico dell’Ach su tessuto cerebrale di individui normali aiuterà infine a caratterizzare i pattern anatomici rilevanti nelle vie nervose implicate nella regolazione fisiologica dell’arousal. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La corretta diagnosi dei fenomeni parossistici in sonno rappresenta solitamente un problema per il clinico: in particolare è spesso impossibile differenziare, sulla sola base degli elementi clinici, le crisi di tipo epilettico, in particolare quelle dell'epilessia frontale notturna (EFN), dai disturbi del sonno di natura non epilettica (parasonnie dell’arousal), poiché l'EFN è una entità sindromica che include uno spettro di fenomeni parossistici semeiologicamente variabili, con caratteristiche di età di esordio (adolescenza), intensità e durata talora simili a quelle delle parasonnie.
Le registrazioni EEG in fase intercritica e spesso anche in fase critica non riescono ad evidenziare anomalie epilettiformi in una rilevante quota di pazienti con EFN. Allo stato attuale, alcuni dati anamnestici e clinico-polisonnografici sono stati proposti dai vari gruppi di ricerca allo scopo di distinguere la EFN dalle parasonnie, tuttavia il valore di essi non è stato ancora sistematicamente misurato. Inoltre sia la International Classification of Sleep Disorders (ICSD) e la International League Against Epilepsy (ILAE) Classification, pur includendo un profilo nosografico per la EFN, non ne hanno previsto una validazione diagnostica.
La video-polisonnografia insieme ad una dettagliata anamnesi clinica rimangono indispensabili per la corretta diagnosi, tuttavia, nonostante il loro corretto uso, ci sono episodi notturni di tipo critico che possono ancora essere confusi e mal diagnosticati come parasonnie, attacchi notturni di panico o episodi isterici. Inoltre, la registrazione video-polisonnografica, tuttora il "gold standard" diagnostico, è uno strumento costoso e non sempre è in grado di registrare eventi in pazienti con bassa frequenza di manifestazione. Vi è quindi la necessità di stabilire la riproducibilità delle manifestazioni rilevate anamnesticamente, distintive sia di EFN che di parasonnie, nel caso la video-polisonnografia sia non praticabile o inutile.
Per quanto riaguarda la semeiologia delle differenti crisi epilettiche, mentre alcune sono probabilmente originate dalla corteccia fronto-mesiale, altre coinvolgono le regioni orbito-frontali o le strutture sottocorticali. Inoltre alcune crisi con chiare caratteristiche “da lobo frontale” hanno dimostrato di avere origine da strutture del lobo temporale, con coinvolgimento solo secondario (e manifestazione clinica conseguente) delle regioni dei lobi frontali. Le caratteristiche semeiologiche delle crisi della EFN non sono ancora definitivamente chiarite, perciò studi con impiego di elettrodi di profondità nel caso di pazienti con forme farmacoresistenti possono aiutare a differenziare le varie forme semeiologiche di EFN e forse anche ad interpretare le manifestazioni delle parasonnie dell’arousal.
La diagnosi differenziale tra EFN e parasonnie rappresenta solo uno dei numerosi problemi legati a queste condizioni cliniche. Un altro problema è la eziopatogenesi della EFN. La maggior parte dei casi di EFN è criptogenetica, poiché solo il 13% dei casi è presente in forma sintomatica (Provini et al 1999). Comunque, una familiarità positiva per epilessia può essere presente ed una chiara ereditarietà mendeliana autosomica dominante è stata descritta in alcune famiglie (la cosidetta EFN autosomico dominante, EFNAD). La EFNAD è legata a mutazioni dei geni che codificano per le subunità a4 e b2 del recettore dell’acetilcolina (Ach) ed un aumento di sensibilità per l’Ach è stata trovata nei recettori contenenti tali subunità (CHRNA4 and CHRNB2). I recettori nicotinici dell’Ach (nAChR) sono canali ionici distribuiti diffusamente nelle membrane dei neuroni e della glia, i quali, quando funzionanti, mostrano un effetto modulatorio sull’arousal del talamo e della corteccia. Perciò essi possono essere implicati nella peculiare associazione della EFN con il sonno, ma anche rappresentare un peculiare meccanismo all’origine delle parasonnie dell’arousal. Tuttavia, le mutazioni note dei geni dei nAChR, poichè non sono riscontrate nelle forme sporadiche di EFN e nella maggior parte delle forme familiari, rimangono una causa rara di EFNAD. Perciò la EFN è probabilmente una patologia complessa, data dall’interazione di fattori sia genetici che ambientali (modello multifattoriale-poligenico, Ottmann 2005). In conclusione, è necessario condurre studi di tipo caso-controllo sul rischio legato a fattori ambientali e sulla loro interazione con fattori genetici, poiché non sono mai stati effettuati né su casi sporadici né su casi familiari. I risultati ottenibili potranno chiarire molti aspetti etiopatogenetici, sia delle forme sporadiche che genetiche, ed anche portare luce sul meccanismo comune delle EFN e delle parasonnie dell’arousal.
Sulla linea di quanto detto vi è infatti il dato del possibile aumento di frequenza di forme parasonniche nei pazienti con EFN e loro familiari (Provini et al 1999). In particolare, in un terzo dei pazienti con EFN è stato riscontrata una storia personale positiva per pavor, sonnambulismo,sonniloquio, iactatio capitis ed enuresi). Questo dato potrebbe essere una semplice coincidenza legata alla relativa alta frequenza di parasonnie anche nella popolazione generale, o secondaria ad un bias legato alla particolare attenzione da parte del paziente, nel rilevare fenomeni parossistici del sonno. Tuttavia potrebbe riflettere una relazione tra i fenomeni inabituali del sonno e le crisi frontali notturne, e vi è la possibilità che in un individuo predisposto, le parasonnie tipiche dell'infanzia vengano sostituite dalle crisi frontali notturne nell'arco della vita, suggerendo un substrato corticale comune (Tinuper and Lugaresi 2002). A rendere ancora più articolato l’intero quadro vi è infine il dato che le parasonnie stesse presentano una chiara modalità di aggregazione familiare (Hublin and Kaprio 2003).
Infine, nei pazienti con EFN è comune il riscontro di una cattiva qualità del sonno notturno e di sonnolenza diurna. É possibile ipotizzare una relazione tra le crisi epilettiche motorie del sonno, la conseguente frammentazione del sonno notturno ed i sintomi diurni. A tal riguardo, pur osservando una macrostruttura del sonno in genere conservata nei pazienti con EFN, studi sulla microstruttura hanno rivelato un aumento della instabilità del sonno con periodicità delle crisi notturne legate alla ricorrenza della Fase A del Pattern Alternante Ciclico (Cyclic Alternating Pattern - CAP). A parte tali particolarità del sonno, le quali possono essere responsabili dei sintomi diurni lamentati dai pazienti con EFN; l’ipotesi della presenza di eventuali difetti cognitivi, in particolare delle funzioni esecutive frontali, legata alla presenza di crisi frontali, non è mai stata indagata in dettaglio, né correlata con indagini di neuroimaging funzionale. Questo è un ulteriore sforzo di questo progetto di ricerca per la caratterizzazione della sindrome, con possibili ricadute utili per la diagnosi differenziale. <<<