Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
1) Bouslam, N.; Benomar, A.; Azzedine, et al.. Mapping of a new form of pure autosomal recessive spastic paraplegia (SPG28). Ann. Neurol. 57: 567-571, 2005.
2) Blumen SC, Bevan S, Abu-Mouch S, et al. A locus for complicated hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 1q24-q32. Ann Neurol 2003;54:796-803.
3) Casali C, Valente EM, Bertini E, et al. Clinical and genetic studies in Hereditary spastic paraparesis with thin corpus callosum. Neurology 2004;62:262-268.
4) Casari G, De Fusco M, Ciarmatori S, et al. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations in paraplegin, a nuclear-encoded mitochondrial metalloprotease. Cell 1998;93:973-983
5) Crosby AH, Proukakis C. Is the transportation highway the right road for hereditary spastic paraplegia? Am J Hum Genet. 2002 ;71:1009-1016
6) De Michele G, De Fusco M, Cavalcanti F, et al. A new locus for autosomal recessive hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 16q24.3. Am J Hum Genet 1998;63:135-139
7) De Stefano N, Matthews PM, Arnold DL (1995) Reversible decreases in N-Acetylaspartate after acute brain injury. Magn. Reson. Med. 34, 721-727
8) Filla A, De Michele G, Marconi R, et al. Prevalence of hereditary ataxias and spastic paraplegias in Molise, a region of Italy. J Neurol 1992;239:351-3
9) Fink JK. Hereditary spastic paraplegia. Neurol Clin 2002;20: 711-726
10) Fu L, Wolfson C, Worsley KJ, De Stefano N, Collins DL, Narayanan S, Arnold DL. Statistics for investigation of multimodal MR imaging data and an application to multiple sclerosis patients. NMR Biomed. 1996;9:339-46.
11) Hentati A, Pericak-Vance MA, Hung WY, et al. Linkage of 'pure' autosomal recessive familial spastic paraplegia to chromosome 8 markers and evidence of genetic locus heterogeneity. Hum Mol Genet 1994;3:1263-7
12) Hodgkinson CA, Bohlega S, Abu-Amero SN, et al. A novel form of autosomal recessive pure hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 13q14. Neurology 2002;59:1905-1909
13) Hughes CA, Byrne PC, Webb S, et al. SPG15, a new locus for autosomal recessive complicated HSP on chromosome 14q. Neurology 2001;56:1230-1233
14) Klebe S, Azzedine H, Durr A, et al. Autosomal recessive spastic paraplegia (SPG30) with mild ataxia and sensory neuropathy maps to chromosome 2q37.3. Brain. 2006.
15) Lossos A, Stevanin G, Meiner V, et al. 2006. Hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum: reduction of the SPG11 interval and evidence for further genetic heterogeneity. Arch Neurol in press
16) Martinez Murillo F, Kobayashi H, Pegoraro E, et al. Genetic localization of a new locus for recesive familial spastic paraparesis to 15q13-15. Neurology 1999;53:50-56
17) Meijer IA, Cossette P, Roussel J, et al. A novel locus for pure recessive hereditary spastic paraplegia maps to 10q22.1-10q24.1. Ann Neurol. 2004;56:579-82
18) Orlacchio A, Kawarai T, Totaro A, et al.. Hereditary spastic paraplegia: clinical genetic study of 15 families. Arch Neurol 2004;61: 849-855
19) Patel H, Cross H, Proukakis C, et al. SPG20 is mutated in Troyer syndrome, an hereditary spastic paraplegia Nat Genet 2002;31:347-348
20) Reddy H. Narayanan S, Woolrich M et al. (2002)Functional brain reorganization for hand movement in patients with multiple sclerosis: defining distinct effects of injury and disability. Brain 125:2646-2657
21) Reid E. Many pathways lead to hereditary spastic paraplegia. Lancet Neurol 2003;2:210
Seri M, Cusano R, Forabosco P, et al. Genetic mapping to 10q23.3-q24.2, in a large Italian pedigree, of a new syndrome showing bilateral cataracts, gastroesophageal reflux, and spastic paraparesis with amyotrophy. Am J Hum Genet 1999;64:586-593
22) Shibasaki Y, Tanaka H, Iwabuki K, et al. Linkage of autosomal recessive hereditary spastic paraplegia with mental impairment and thin corpus callosum to chromosome 15q13-15. Ann Neurol 2000;48:108-112.
23) Simpson MA, Cross H, Proukakis C, et al. Maspardin is mutated in mast syndrome, a complicated form of hereditary spastic paraplegia associated with dementia. Am J Hum Genet 2003;73:1147-56.
24) Smith SM, Zhang Y, Jenkinson M, Chen J, Matthews PM, Federico A, De Stefano N. (2002). Accurate, robust and automated longitudinal and cross-sectional brain change analysis. Neuroimage 17 , 479-489
25) Stevanin G, Montagna G, Azzadine H, et al. 2006. Spastic paraplegia with thin corpus callosum: description of 20 new families, refinement of the SPG11 locus, candidate gene analysis and evidence of genetic heterogeneity. Neurogenetics in press
26) Tang BS, Chen X, Zhao GH, et al. 2004. Clinical features of hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum: report of 5 Chinese cases. Chin Med J (Engl). 117:1002-1005
27) Teive HA, Iwamoto FM, Della Coletta MV, et al. 2001. Hereditary spastic paraplegia associated with thin corpus callosum. Arq Neuropsiquiatr 59:790–792
28) Vazza G, Zortea M, Boaretto F, et al. A new locus for autosomal recessive spastic paraplegia associated with mental retardation and distal motor neuropathy, SPG14, maps to chromosome 3q27-q28. Am J Hum Genet 2000;67:504-509
29) Wilkinson PA, Simpson MA, Bastaki L, et al. A new locus for autosomal recessive complicated hereditary spastic paraplegia (SPG26) maps to chromosome 12p11.1-12q14. J Med Genet. 2005;42:80-2
30) Winner B, Uyanik G, Gross C, et al. Clinical progression and genetic analysis in hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum in spastic gait gene 11 (SPG11). Arch Neurol. 2004;61:117-121
31) Zortea M, Vettori A, Trevisan CP, et al. Genetic mapping of a susceptibility locus for disc herniation and spastic paraplegia on 6q23.3-q24.1. J Med Genet 2002;39:387-390
Parole Chiave
PARAPARESI SPASTICA FAMILIARE, SPG11, DATABASE E DNA BANK, LINKAGE, ANALISI MUTAZIONALE, NEUROIMAGING, STUDIO FUNZIONALE SPATACSINA, CORRELAZIONE GENOTIPO-FENOTIPO

Paraparesi spastiche ereditarie: studio genetico, funzionale, clinico

Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Abstract
Le paraparesi spastiche familiari (PSF, malattia di Strümpell-Lorrain) sono un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative caratterizzate da ipostenia progressiva e spasticità agli arti inferiori.
La genetica molecolare ha mostrato un’inattesa eterogeneità. Fino ad ora sono stati identificati 14 loci per le forme AR (SPG5A, 7, 11, 14-15, 20-21, 23-28, 30), 12 per le AD (SPG3A, 4, 6, 8-10, 12-13, 17, 19, 12q, 29), tre per le forme X-legate (SPG1-2, 16) e sono stati clonati 11 geni: tre per le forme recessive, sei per le forme dominanti e due per le forme X-legate.
Il terzo locus identificato per le PSF-AR, SPG11, è stato inizialmente mappato sul cromosoma 15q13-15 in un gruppo di famiglie con origine e fenotipo eterogenei includenti due famiglie con corpo calloso sottile (thin corpus callosum, TCC; Martinez-Murillo et al 1999). Studi successivi hanno confermato che questa regione sul cromosoma 15 conteneva almeno un gene-malattia per PSF-TCC in famiglie di varia origine etnica, inizialmente dal Giappone (Shibasaki et al 2000), e poi dall’Europa meridionale e bacino mediterraneo (Casali et al 2004; Winner et al 2004; Lossos et al 2006 in press) o di altra origine (Tang et al 2004; Teive et al 2001). Noi abbiamo ulteriormente ristretto l’intervallo cromosomico di SPG11 (Stevanin et al 2006, non pubblicato) e del tutto recentemente identificato il gene-malattia in questa entità clinica, KIA840 (Santorelli e Stevanin, non pubblicato).
Obiettivi specifici del progetto sono: identificazione di ulteriori famiglie con PSF-TCC; analisi genetica per provare o eventualmente escludere il linkage al locus SPG11; identificare lo spettro e la frequenza delle mutazioni in un nuovo gene associato con PSFAR-TCC; studiare le funzioni del prodotto genico, spatacsina, normale e mutata; neuroimaging tradizionale, spettroscopico, volumetrico e funzionale in individui affetti; stabilire la correlazione genotipo-fenotipo.
Questo studio cooperative riunisce gruppi italiani con particolare esperienza nelle PSF e sarà la base per l’istituzione di un registro della malattia e una banca di campioni biologici che sarà messo a disposizione dei ricercatori del campo. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Alessandro Filla Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il terzo locus identificato per le PSF-AR, SPG11, è stato inizialmente mappato sul cromosoma 15q13-15 in un gruppo di famiglie con origine e fenotipo eterogenei includenti due famiglie con corpo calloso sottile (thin corpus callosum, TCC; Martinez-Murillo et al 1999). Studi successivi hanno confermato che questa regione sul cromosoma 15 conteneva almeno un gene-malattia per PSF-TCC in famiglie di varia origine etnica, inizialmente dal Giappone (Shibasaki et al 2000), e poi dall’Europa meridionale e bacino mediterraneo (Casali et al 2004; Winner et al 2004; Lossos et al 2006 in press) o di altra origine (Tang et al 2004; Teive et al 2001). Noi abbiamo ulteriormente ristretto l’intervallo cromosomico di SPG11 (Stevanin et al 2006, non pubblicato) e del tutto recentemente identificato il gene-malattia in questa entità clinica (Santorelli e Stevanin, non pubblicato). I nostri obiettivi comprendono studi clinici e molecolari per identificare lo spettro e la frequenza delle mutazioni nel gene SPG11e stabilire una più completa correlazione genotipo-fenotipo.
Il progetto seguirà pertanto i seguenti obiettivi:
1) Identificazione di ulteriori pazienti con PSF-AR e TCC e loro caratterizzazione clinica.
2) Creazione di un registro e banca del DNA per pazienti con PSF e TCC.
3) Studio di linkage a SPG11 nelle nuove famiglie con PSF-AR e TCC.
4) Studio molecolare per determinare le frequenze relative e lo spettro fenotipico delle mutazioni nelle famiglie PSF-TCC, ma anche in altre forme di PSF-AR ed in casi sporadici.
5) Studi di RM tradizionale, spettroscopica, volumetrica e funzionale in pazienti SPG11.
6) Studio della funzione della spatacsina normale e mutata .
7) Studio della correlazione genotipo-fenotipo.
Nel complesso l’obiettivo generale del progetto è di migliorare la diagnosi, la gestione del paziente ed il consiglio genetico e di ottenere informazioni sulla funzione del prodotto genico. Tutto questo sarà utile per future razionali opzioni terapeutiche <<<
Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le paraparesi spastiche familiari (PSF, malattia di Strümpell-Lorrain) sono un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative caratterizzate da ipostenia progressiva e spasticità agli arti inferiori.
La lesione patologica principale riguarda il tratto corticospinale. Gli assoni che lo compongono sono particolarmente lunghi, talora anche superiori ad un metro, con un volume assonale che può essere mille volte superiore a quello del pirenoforo. I neuroni del tratto corticospinale forniscono un esempio estremo delle difficoltà dei diversi processi cellulari, quali ‘trafficking’, trasporto e metabolismo energetico.
Le PSF sono clinicamente e geneticamente eterogenee. Da un punto di vista clinico, la spasticità si può verificare in maniera isolata (PSF pure) o associata con altri segni neurologici o extraneurologici (PSF complicate) quali atrofia ottica, retinopatia, cataratta, segni extrapiramidali, demenza, ritardo mentale, epilessia, atassia, sordità, ittiosi, reflusso gastroesofageo ed anomalie scheletriche.
La genetica molecolare ha mostrato un’inattesa eterogeneità. Fino ad ora numerosi loci sono stati identificati: 14 per le forme AR (SPG5A, 7, 11, 14-15, 20-21, 23-28, 30), 12 per le AD (SPG3A, 4, 6, 8-10, 12-13, 17, 19, 12q, 29) e tre per le forme X-legate (SPG1-2, 16; Reid 2003). Il fenotipo prevalente nelle PSF-AD è quello di una paraparesi spastica pura, mentre le forme recessive ed X-legate sono più spesso complicate.
Finora sono stati clonati 11 geni: tre per le forme recessive, sei per le forme dominanti e due per le forme X-legate. Anche se le proteine hanno funzioni differenti si incominciano a intravedere delle possibili vie comuni di neurodegenerazione nelle PSF: compromissione di chaperonine mitocondriali (paraplegina/SPG7 e heat-shock protein 60/SPG13) o del trafficking e trasporto molecolare (KIF5A/SPG10, spastina/SPG4, atlastina/SPG3A, spartina/SPG20, maspardina/SPG21).
Tra le PSF-AR, SPG5, SPG24 e SPG28 sono forme pure (Hentati et al 1994, Hodgkinson et al 2002, Meijer et al 2004, Bouslam N et al 2005). SPG7 ed SPG27 (De Michele et al 1998, Seri et al 1999) possono presentarsi come PSF-AR pure o complicate. Le rimanenti forme di PSR-AR, SPG11, SPG14, SPG15, SPG20, SPG21, SPG23, SPG25, SPG26, SPG 30 hanno un fenotipo complicato (Martinez Murillo 1999, Vazza et al 2000, Hughes et al 2001, Patel et al 2002, Simpson et al 2003, Blumen et al 2003, Zortea et al 2002, Wilkinson et al 2005, Klebe S al 2006).
La forma più frequente di PSF-AR sembra essere SPG 11 caratterizzata da paraparesi spastica, declino cognitivo e corpo calloso sottile (thin corpus callosum, TCC). La maggioranza delle famiglie SPG11 sembra essere legata al cromosoma 15 che è stato il terzo locus PSF-AR ad essere identificato. Questa forma è particolarmente frequente in Giappone, ma è stata anche descritta in Nord America, Paesi Arabi ed Europa. I segni clinici caratteristici di SPG11 consistono in paraparesi spastica ad esordio precoce (nelle prime due decadi), disfunzioni urinarie, deficit della sensibilità profonda agli arti inferiori e compromissione cognitiva, lentamente progressivi che portano ad una marcata disabilità funzionale in un tempo di 10-20 anni. Alcuni pazienti mostrano anche un interessamento degli arti superiori, disartria, atrofie muscolari e contratture. Studi ancillari mostrano un corpo calloso sottile con una variabile atrofia corticale cerebrale ed alterazioni della sostanza bianca periventricolare alla risonanza magnetica (RM), ipometabolismo del glucosio nella corteccia e nel talamo alla tomografia con emissione di positroni (PET) e una neuropatia periferica motoria o sensorimotoria prevalentemente assonale allo studio della conduzione nervosa periferica (Winner et al 2004).
Recentemente combinando i nostri dati di un precedente studio di linkage (Casali et al 2004) con quelli ottenuti in nuove famiglie provenienti dall’area mediterranea, abbiamo ristretto il locus di SPG11 a 6 cM (Stevanin et al 2006, in press). Successivamente con l’identificazione di altre nuove famiglie affette, abbiamo ristretto la regione candidata a meno di 2.5 Md tra D15S778 and D15S659, LOD score cumulativo of Z=17.32 (Stevanin e Santorelli, dati non pubblicati). Dopo l’esclusione degli esoni codificanti di 15 geni in tale regione, abbiamo dimostrato che la malattia è causata da mutazioni nel gene KIA840 gene (Stevanin e Santorelli, dati non pubblicati). In 22 pazienti sono state identificate otto mutazioni differenti, 3 nonsense e 5 frameshift, tutte, tranne una, in omozigosi e risultanti in una proteina troncata. In una famiglia non è stata trovata nessuna mutazione, suggerendo che la mutazione responsabile sia in una regione non codificante di KIA840 o in un altro gene non identificato. Nel complesso le mutazioni nel gene di SPG11 sembrano essere la causa più frequente di PSF-AR. KIA840 codifica per una grande proteina di 2443 AA con funzione ignota battezzata ‘spatacsina’ (SPAsticity with Thin or Atrophied Corpus callosum Syndrome proteIN) che non ha omologia significativa con altra proteina nota. Sono presenti dei domini putativi transmembrana, glicosilidrolasico, ‘leucine zipper’e Myb1. La sequenza della spatacsina è altamente conservata tra le specie: la proteina umana ha una identità del 85% con l’omologo di cane, 76 e 73% con la proteina di topo e ratto e del 79% con quella di pollo. Tutte hanno dimensioni simili. Minore somiglianza è stata trovata con le proteine omologhe di minore dimensione del fugu (44%), tetraodon (39%) e drosophila (22%). La localizzazione regionale e subcellulare della proteina non è nota ma l’mRNA di KIA840 è espresso in numerosi tessuti incluso cervello, midollo, muscolo, cuore, fibroblasti e nervo periferico. La recente identificazione del gene di SPG11 dà il via a numerosi interrogativi. Lo spettro delle mutazioni associate è ancora limitato e sono attese ulteriori varianti alleliche. Ancora, al momento, non è conosciuta la funzione per spatacsina, ma i maggiori livelli di espressione nel cervello, ippocampo e cervelletto potrebbe essere utile nell’identificazione della sua funzione. Inoltre non tutte le famiglie con fenotipo clinico di SPG11 sono legate al locus 15q13-15 (Casali et al 2004) e non tutte ‘le famiglie linked’ hanno il TCC o la neuropatie periferica (Martinez-Murillo et al 1999). Sono necessari pertanto ulteriori chiarimenti sulle correlazioni clinico-molecolari.
La prevalenza delle PSF varia da 0.5 a 11.9 casi x 10-5 abitanti; uno studio epidemiologico condotto in Molise ha trovato una prevalenza di 2.7 x 10-5 con maggiore frequenza delle PSF-AR (Filla et al 1992). SPG4 sembra essere la forma più frequente di PSF-AD ed è responsabile di circa il 40% delle mutazioni dominanti. SPG3A è responsabile di un ulteriore 10% di forme dominanti (Reid 2003). Le forme recessive SPG5 e SPG7 e le forme X-legate, SPG1 e SPG2, non sono frequenti. SPG11 si candida come la più frequente forma recessiva. <<<