RICERCA ITALIANA     

Basi fisiologiche della modulazione cognitiva del dolore

Università degli Studi di Torino

Abstract

L’esperienza globale del dolore dipende sia dall’attivazione delle vie afferenti periferiche provenienti dal tessuto danneggiato (meccanismi bottom-up) sia da un complesso insieme di fattori psicologici in grado di modulare le informazioni dolorifiche afferenti (controllo top-down). Sebbene lo studio dei meccanismi bottom-up di trasmissione nervosa lungo le vie nocicettive sia fondamentale per comprendere il dolore, negli ultimi anni particolare attenzione è stata data ai meccanismi di controllo top-down. Fattori quali l’attenzione e l’ansia, oppure interventi terapeutici quali la somministrazione di un placebo o la terapia ipnotica rappresentano il migliore esempio di come il dolore possa essere modulato da complessi meccanismi cognitivi ed emotivi. In particolare, questi meccanismi di modulazione cognitiva del dolore sono stati indagati con diverse tecniche di mappatura per immagini, come la tomografia ad emissione di positroni (PET) e la risonanza magnetica funzionale per immagini (fMRI). Nell’ambito degli esperimenti di mappatura funzionale per immagini nell’uomo, l’attività nocicettiva del midollo è stata generalmente trattata come una “scatola nera”, a causa delle difficoltà metodologiche di applicare la fMRI al midollo spinale. Poiché oggi mancano dati definitivi sull’analisi di tipo quantitativo della fMRI del midollo spinale, è necessario sviluppare metodi per la mappatura funzionale del midollo spinale dell’uomo in corso di stimolazione nociva.
Tenendo in considerazione questi aspetti, questo progetto ha lo scopo di studiare la modulazione cognitiva del dolore usando come modelli sperimentali l’attenzione, l’effetto placebo e l’ipnosi. In particolare, mediante l’utilizzo della fMRI, vogliamo analizzare gli eventi cerebrali che avvengono sia a livello sopraspinale sia a livello spinale durante la modulazione della percezione dolorifica indotta dalla manipolazione dell’attenzione, dalla somministrazione di un placebo, e dalle suggestioni ipnotiche verbali. A tal fine, le 4 unità partecipanti al progetto, ognuna esperta in un determinato settore (Unità 1 (Torino): placebo. Unità 2 (Modena) e 3 (Roma): fMRI. Unità 4 (Siena): ipnosi), collaboreranno al fine di raggiungere gli obbiettivi del progetto. Inoltre, le unità 2 di Modena e 3 di Roma svilupperanno e perfezioneranno un sistema di acquisizione e analisi di fMRI per lo studio del midollo spinale. Il progetto sarà suddiviso in diverse fasi che verranno portate avanti parallelamente dalle singole unità, sia individualmente che in collaborazione fra loro. In particolare, visto che lo scopo è quello di studiare i meccanismi cerebrali di diversi tipi di modulazione cognitiva, le apparecchiature di fMRI e le competenze specifiche nell’ambito delle tecniche di bioimmagine delle Unità 2 di Modena e 3 di Roma serviranno come base per raggiungere gli obbiettivi delle Unità 1di Torino e 4 di Siena.
I risultati che si otterranno alla fine della ricerca forniranno importanti informazioni sulle basi fisiologiche della modulazione cognitiva della percezione dolorifica, con l’identificazione di meccanismi sopraspinali da un a parte e di quelli spinali dall’altra. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Fabrizio Benedetti Università degli Studi di TORINO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Un primo obbiettivo importante di questo progetto è quello di comprendere i meccanismi cerebrali di modulazione cognitiva della percezione dolorifica. Un secondo obbiettivo importante è quello di sviluppare un metodo di analisi con la risonanza magnetica funzionale (fMRI) per studiare il midollo spinale, al fine di comprendere se la modulazione cognitiva del dolore coinvolge anche i circuiti neuronali spinali.
Per raggiungere il primo obbiettivo, cioè per analizzare come differenti fattori cognitivi influenzano la trasmissione dolorifica, utilizzeremo come modello di analisi l’attenzione, l’effetto placebo e l’ipnosi. Per quanto riguarda la modulazione attentiva del dolore, cercheremo di scoprire se esistono influenze “top-down” sia sopra-spinali che spinali, in modo da verificare se tali influenze sono specificamente dirette ai circuiti spinali. Per fare ciò, dei volontari riceveranno sul dorso della mano sinistra brevi stimoli caldi generati da uno stimolatore laser a stato solido, e brevi video mostranti scene a contenuto emotivo neutro verranno presentati durante gli stimoli laser. In meta’ dei trial ai volontari verra’ chiesto di prestare attenzione ai video, nell’altra meta’ alla mano sinistra. Le istruzioni attenzionali verranno fornite 8-10 secondi prima degli stimoli laser, in modo da poter valutare potenziali effetti sulla attivita’ basale dei circuiti spinali. I volontari dovranno fornire una valutazione dell’intensita’ percepita del calore o del dolore mediante scala analogica visiva. In base ai risultati di esperimenti elettrofisiologici nelle scimmie, possiamo ipotizzare che nel midollo spinale si verifichino aumenti del segnale fMRI piu’ cospicui durante l’anticipazione o la percezione di stimoli termici quando i volontari prestano attenzione alla mano stimolata, rispetto a quando prestano attenzione ai video. Pertanto, questo primo obbiettivo del progetto, che è in parte legato al secondo obbiettivo (vedi sotto), fornirà indicazioni riguardo eventuali meccanismi spinali di modulazione attenzionale del dolore.
Gli altri due tipi di modulazione cognitiva che verranno studiati sono l’effetto placebo, in cui l’aspettativa e l’anticipazione di un beneficio terapeutico giocano un ruolo essenziale, e l’ipnosi, in cui le suggestioni verbali svolgono un ruolo importante. Nel caso dell’effetto placebo, l’obbiettivo è quello di studiare il ruolo dell’apprendimento nell’analgesia da placebo, utilizzando sia i potenziali evocati ottenuti con l’elettroencefalografia ad alta risoluzione sia la fMRI. Per fare ciò, confronteremo gli effetti sulla percezione dolorifica in seguito a suggestione verbale e in seguito ad una procedura di condizionamento, in modo da identificare quali regioni del sistema nervoso centrale, incluso il midollo spinale, sono coinvolte nella prima (aspettativa) e nella seconda condizione (condizionamento). Per quanto riguarda l’ipnosi, lo scopo principale è quello di studiare le possibili differenze tra soggeti ad alta e bassa suscettibilità ipnotica nelle attivazioni cerebrali (mediante fMRI) durante l’immaginazione del dolore confrontata con quelle durante l’effettiva percezione di uno stimolo nocivo, di misurare i correlati vegetativi di percezione e immaginazione, e di studiare l’effetto di suggestioni ipnotiche di analgesia sulle attivazioni cerebrali (con fMRI) e sull’attività vegetativa corrispondenti a stimolazione e immaginazione.
Per raggiungere il secondo obbiettivo di questo progetto, cioè lo sviluppo di una fMRI spinale per studiare una possibile modulazione cognitiva a livello del midollo spinale, l’attività di ricerca si focalizzerà sull’ottimizzazione del protocollo di acquisizione funzionale mediante l’utilizzo del triggering cardiaco e dell’imaging parallelo e sulla modellizzazione matematica del segnale BOLD nel midollo spinale. Per ridurre la degradazione della qualità delle immagini fMRI dovuta ai movimenti verrà effettuato, oltre che l’immobilizzazione del soggetto mediante l’ausilio di accessori compatibili con la risonanza magnetica (es.: fermacapo, fissatori, cuscini speciali), il triggering cardiaco durante la scansione, il quale permette di acquisire le immagini con le condizioni di saturazione più riproducibili del liquido cerebrospinale (CSF), riducendo in tal modo l’effetto degradante dell’afflusso di CSF non saturato. Per ridurre gli artefatti da suscettività si intende utilizzare metodiche di imaging parallelo, in grado di campionare lo spazio k in tempi più brevi rispetto alle tecniche convenzionali, ottenendo così una drastica riduzione dei tempi di acquisizione e quindi degli artefatti da suscettività stessi, con un conseguente aumento della risoluzione spaziale delle immagini. Per realizzare quanto detto, si utilizzeranno bobine RF di ricezione multi-canale in assetto phased array e sequenze impulsate di imaging parallelo. Per quanto riguarda la modellizzazione del segnale BOLD, verrà sviluppato un modello della struttura vascolare e tissutale del midollo spinale per condurre simulazioni di tipo Monte Carlo sull’effetto di sfasamento e di variazione di fase netta indotto dall’emoglobina presente nel network vascolare. Ciò permetterà di stimare alcuni parametri chiave per il contrasto BOLD, ed in particolare la variazione funzionale di T2 e T2* e di conseguenza la variazione attesa di segnale per una sequenza Gradient-Echo EPI o Spin-Echo EPI. Sarà così possibile caratterizzare la componente BOLD del contrasto funzionale nel midollo spinale, e porre in relazione le diversità, sperimentalmente osservate, fra le caratteristiche del segnale nel cervello e nel midollo spinale con le diverse caratteristiche del network vascolare.
Sebbene i due obbiettivi che si vogliono raggiungere in questo progetto siano strettamente correlati l’uno con l’altro, il primo obbiettivo non si prefigge solo l’analisi a livello spinale, ma anche lo studio della modulazione cognitiva del dolore a livello sopraspinale. In tal senso, i risultati che si otterranno alla fine della ricerca saranno in parte svincolati l’uno dall’altro, con l’identificazione di meccanismi sopraspinali da un a parte e di quelli spinali dall’altra. <<<

Risultati parziali attesi

Questo studio permetterà di capire i meccanismi di modulazione della percezione dolorifica da parte 1) dell’attenzione, 2) della somministrazione di placebo, quindi dell’aspettativa di beneficio terapeutico, e 3) delle suggestioni ipnotiche. Inoltre, l’altro risultato atteso del progetto è quello di applicare la risonanza magnetica funzionale (fMRI) al midollo spinale, al fine di capire se la modulazione cognitiva del dolore influenza i circuiti neuronali spinali.
In base ai risultati di esperimenti elettrofisiologici nelle scimmie, possiamo ipotizzare che nel midollo spinale si verifichino aumenti del segnale fMRI piu’ cospicui durante l’anticipazione o la percezione di stimoli termici quando i volontari prestano attenzione alla mano stimolata, rispetto a quando prestano attenzione ai video, indicando perciò una modulazione dell’attenzione a livello del midollo spinale.
Nello studio dell’analgesia da placebo sarà possibile comprendere il ruolo dell’apprendimento. Infatti, la modulazione della percezione dolorifica ad opera dell’aspettativa e anticipazione di un beneficio terapeutico è molto più efficace quando i soggetti hanno avuto una pregressa esperienza positiva di terapie efficaci. Perciò saremo in grado di capire le differenze fra un’analgesia da placebo indotta dalle sole suggestioni verbali e una indotta da una procedura di condizionamento.
L’altro tipo di modulazione cognitiva che sarà compresa è la modulazione ipnotica della percezione dolorifica, nella quale vengono presentate complesse suggestioni verbali ai soggetti. In particolare, verranno evidenziate le possibili differenze tra soggetti ad alta e bassa suscettibilità ipnotica nelle attivazioni cerebrali durante l’immaginazione del dolore confrontata con quella durante l’effettiva percezione di uno stimolo nocivo. Verranno anche meglio compresi i correlati vegetativi di percezione e immaginazione, e gli effetti di suggestioni ipnotiche di analgesia sulle attivazioni cerebrali e sull’attività autonomica corrispondenti a stimolazione e immaginazione.
E’ da sottolineare, infine, l’applicabilità delle tecniche di fMRI al midollo spinale. Infatti, al momento tali tecniche sono ancora in fase sperimentale e non vi sono dati definitivi sulle modalità di analisi del midollo spinale con la fMRI. Perciò, questa ricerca contribuirà a dare delle informazioni e indicazioni sull’analisi funzionale del midollo spinale con le più moderne tecniche di bioimmagine. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

L’esperienza globale del dolore dipende sia dall’attivazione delle vie afferenti periferiche provenienti dal tessuto danneggiato (meccanismi bottom-up) sia da un complesso insieme di fattori psicologici in grado di modulare le informazioni dolorifiche afferenti (controllo top-down). Sebbene lo studio dei meccanismi bottom-up di trasmissione nervosa lungo le vie nocicettive sia fondamentale per comprendere il dolore, negli ultimi anni particolare attenzione è stata data ai meccanismi di controllo top-down. Fattori quali l’attenzione e l’ansia, oppure interventi terapeutici quali la somministrazione di un placebo o la terapia ipnotica rappresentano il migliore esempio di come il dolore possa essere modulato da complessi meccanismi cognitivi ed emotivi (Price and Bushnell, 2004). In particolare, questi meccanismi di modulazione cognitiva del dolore sono stati indagati con diverse tecniche di mappatura per immagini, come la tomografia ad emissione di positroni (PET) e la risonanza magnetica funzionale per immagini (fMRI) (Porro 2003; Petrovic e Ingvar 2002; Villemure e Bushnell 2002).
Una modulazione su base attenzionale dell’attività neuronale indotta da stimoli somatosensoriali è stata descritta dal punto di vista neurofisiologico nell’area somatosensoriale primaria (SI) del macaco (Hyvarinen et al., 1980; Hsiao et al., 1993), e simili risultati sono stati riportati in studi PET o fMRI nell’uomo. Una modulazione attenzionale dell’attività evocata da stimoli innocui elettrici (Backes et al., 2000; Arthurs et al., 2004) o meccanici (Hamalainen et al., 2000; Johansen-Berg et al., 2000) è stata descritta sia in SI controlaterale che, bilateralmente, in SII. Una modificazione dei segnali fMRI può essere riscontrato anche in assenza di reale stimolazione, effetto che può dipendere da un meccanismo di modulazione “top-down” delle aree sensoriali corticali legato all’attenzione spaziale (Kastner et al., 1999) e all’anticipazione (Porro et al., 2002, 2003b). Per esempio, l’anticipazione della stimolazione nociva di un piede aumenta l’attività fMRI nella zona di rappresentazione del piede in SI controlaterale; al contrario, l’attività decresce nelle altre regioni di SI, il che suggerisce un meccanismo di soppressione dell’elaborazione di informazioni non rilevanti (Porro et al., 2002).
Al contrario dell’attenzione, la distrazione è in grado di ridurre l’attività cerebrale evocata da stimoli nocivi termici (Bushnell et al., 1999; Bantick et al., 2002; Brooks et al., 2002; Valet et al., 2004). In diversi studi fMRI, diminuzioni di attività sono stati dimostrati nell’insula anteriore (Bantick et al., 2002; Brooks et al., 2002), nella porzione medio-anteriore della corteccia del cingolo, e nel talamo contro- e ipsilaterale (Frankenstein et al., 2001; Bantick et al., 2002). L’attività fMRI era invece incrementata nella corteccia orbito-frontale e perigenuale, in parallelo con un decremento dell’intensità percepita del dolore (Bantick et al., 2002; Valet et al., 2004).
Recentemente, oltre i meccanismi attenzionali di modulazione del dolore, l’analgesia da placebo si è dimostrata un buon modello per studiare i meccanismi di modulazione cognitiva del dolore, sia dal punto di vista famacologico che da quello della mappatura cerebrale per immagini (Colloca e Benedetti, 2005). Infatti, l’effetto placebo è un fenomeno dovuto all’interazione fra una complessa attività mentale, come l’aspettativa e l’anticipazione dell’analgesia, e diversi sistemi neuronali (Benedetti et al., 2005; Colloca e Benedetti, 2005). Per esempio, Petrovic et al. (2002), usando la tomografia a emissione di positroni, hanno analizzato le regioni cerebrali che sono influenzate dall’analgesia da placebo e dall’analgesia indotta dal remifentanil, un oppioide agonista ad azione rapida. In ambedue i casi, il flusso ematico cerebrale regionale cambia nelle stesse regioni della corteccia cingolata anteriore e del tronco dell’encefalo. Questa similarità anatomica fra analgesia da placebo e da remifentanil suggerisce che un placebo attiva gli stessi recettori oppioidi ai quali si va a legare il remifentanil. Zubieta et al. (2005), usando tecniche di legame recettoriale in vivo, hanno trovato un rilascio di oppioidi endogeni nella corteccia cingolata anteriore, nella corteccia prefrontale dorsolaterale e nel nucleo accumbens.
Questi studi di bioimmagine dell’analgesia da placebo, oltre che descrivere la neuroanatomia dell’analgesia da placebo, sostanzialmente confermano precedenti studi farmacologici che dimostravano un’attivazione dei sistemi oppioidi endogeni indotta dalla somministrazione di un placebo (Levine et al., 1978; Amanzio e Benedetti, 1999; Benedetti et al., 1999), oltre che il coinvolgimento di altre sostanze endogene, quali la colecistochinina (Benedetti et al., 1995).
Da un punto di vista strettamente clinico, si sa da tempo che il dolore cronico è modulato da attività e caratteristiche cognitive (Nouwen 2006; Vedhuijzen, 2006; Terkelsen et al., 2004; Van Damme et al., 2004; Asghari and Nicholas 2006). In particolare, è stato suggerito che possa essere originato da caratteristiche cognitive specifiche, come quelle dei soggetti a elevata suscettibilità ipnotica, che rendono questi individui capaci di immaginare, ricordare e rivivere il dolore (Crawford et al., 1998) e, perciò, favorire la sua cronicizzazione. La stessa ipotesi è stata fatta anche per le fobie (Bryant et al., 2001) e per il disturbo post-traumatico da stress (Spiegel et al., 1988), che sono più frequenti tra i soggetti ad alta sucettibilità ipnotica che tra i soggetti a bassa suscettibilità. I primi mostrano maggiori e diverse capacità di attenzione, sono particolarmente inclini all’immaginazione spontanea e possono immergersi così profondamente nelle proprie immagini mentali da non distinguere tra realtà e fantasia anche fuori dello stato ipnotico (Crawford, 1994).
Durante le suggestioni ipnotiche di analgesia è stata dimostrata un’efficace modulazione della percezione dell’intensità del dolore acuto (Milling et al., 2003) e cronico (Jensen and Patterson, 2006) e dei suoi correlati somatici (Kiernan et al.,1995, Danziger et al, 1998) e vegetativi (Jambrik et al., 2005; De Pascalis et al., 2004). Studi di mappatura cerebrale per immagini hanno evidenziato che le suggestioni ipnotiche modulano l’attivazione di diverse regioni, e questo avviene in funzione del livello di suscettibilità ipnotica in soggetti sani e in pazienti con dolore cronico (Faymonville et al 2003).
Sulla base degli studi sopra descritti, appare chiaro come l’attenzione, il placebo e l’ipnosi abbiano rappresentato negli ultimi anni degli importanti modelli di indagine utili a chiarire i meccanismi di modulazione cognitiva del dolore. Infatti, attraverso lo studio dei meccanismi attenzionali e dell’analgesia da placebo e da ipnosi è stato possibile descrivere numerosi eventi cerebrali, dalla farmacologia alla neuroanatomia, coinvolti nei meccanismi di controllo top-down del dolore.
Da questi studi è emerso tuttavia un quesito importante, vale a dire, se la modulazione cognitiva del dolore si verifica solo a livello cerebrale (corticale o sottocorticale), o anche a livello del midollo spinale. Studi anatomici, elettrofisiologici, e di mappatura per immagini hanno fornito dettagliate informazioni sui circuiti spinali che elaborano informazioni somatosensoriali in animali da esperimento (Coghill e Morrow, 2000; Willis e Coggeshall, 2005). L’attività dei neuroni spinali è tonicamente sotto il controllo di sistemi antinocicettivi endogeni, che possono essere ulteriormente attivati da stimoli esterni o fattori cognitivi (Fields e Basbaum, 1999). Effetti inibitori su base attenzionale sono stati dimostrati elettrofisiologicamente nel corno dorsale del midollo e nei nuclei trigeminali nella scimmia (Hayes et al., 1981; Bushnell et al., 1984). Vi è evidenza, tuttavia, che l’attività dei circuiti nocicettivi sovraspinali può in qualche misura essere modulata indipendentemente da quella dei circuiti spinali (Porro et al. 2003a).
Nell’ambito degli esperimenti di mappatura funzionale per immagini nell’uomo, l’attività nocicettiva del midollo è stata generalmente trattata come una “scatola nera”. In effetti, gli studi fMRI del midollo sono problematici sotto vari aspetti. In primo luogo, il midollo spinale presenta un volume funzionalmente attivo (la sostanza grigia) inferiore a quello del tessuto corticale. A causa delle sue piccole dimensioni e della vicinanza con tessuti a diversa suscettibilità magnetica (osso, liquor, cavità toracica), si determinano disomogeneità del campo magnetico che inducono notevoli distorsioni e caduta del segnale ottenuto da sequenze eco-planari (EPI) convenzionali. A ciò si aggiungano le fluttuazioni legate alla pulsatilità del liquor ed ai movimenti della gabbia toracica. La regolazione del flusso ematico spinale in relazione all’attività neurale è stata meno indagata rispetto alla corteccia; inoltre, diversi lavori hanno descritto una variazione di segnale relativamente intensa con sequenze spin-echo durante attivazione spinale (Stroman et al. 2001, 2002), suggerendo che il meccanismo alla base delle modificazioni di attività fMRI nel midollo può riconoscere origine diversa (densità protonica, T2, e/o T1) da quella del tipico contrasto Blood-Oxygenation-Level-Dependent (BOLD: legato alle proprietà T2* del tessuto).
Studi fMRI del midollo spinale dell’uomo in corso di stimolazione somatosensoriale sono perciò stati pubblicati solo da pochi gruppi (Stroman et al. 2002, 2005; Brooks e Tracey, 2005), e a tutt’oggi mancano analisi di tipo quantitativo. Vi è quindi necessità di sviluppare metodi per la mappatura funzionale del midollo spinale dell’uomo in corso di stimolazione nociva. In tal modo sarà possibile rispondere anche alla domanda se la modulazione cognitiva del dolore coinvolge anche i circuiti nervosi a livello del midollo spinale. <<<