RICERCA ITALIANA     

Ruolo delle adipochine, citochine infiammatorie e linfociti T regolatori nel determinismo dell’aterosclerosi accelerata e della sindrome metabolica in corso di lupus eritematoso sistemico.

Abstract

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni cliniche. I pazienti affetti da LES presentano un'aumentata morbidità e mortalità per patologia cardiovascolare, con precoce insorgenza di aterosclerosi, nel cui determinismo sembrano rilevanti anche meccanismi immunomediati. Recenti lavori riportano che i pazienti affetti da malattie autoimmuni sistemiche, come il LES, sono soggetti ad un un rischio aumentato di sindrome metabolica (SM), intesa come coesistenza di insulino-resistenza (IR), obesità, dislipidemia ed ipertensione arteriosa.
Nel contesto immunoflogistico del LES, l'interazione tra citochine proinfiammatorie, adipochine e linfociti T regolatori è fondamentale nel determinismo sia della sindrome metabolica che dell'aterosclerosi.
Le citochine proinfiammatorie TNF-alfa, IL-1, IL-6, INF-gamma, e IL-10 sono implicate nella patogenesi del LES, favorendo l'iperattivazione policlonale dei linfociti B e la produzione di autoanticorpi. È stato dimostrato che l'iperespressione di queste molecole svolge un ruolo anche nell'aterogenesi e nella patogenesi di IR e SM. Tuttavia, nessuno studio ha finora documentato l'impatto delle citochine proinfiammatorie sulla IR nel LES.
Le adipochine leptina, reistina, visfatina ed adiponectina sono peptidi secreti dal tessuto adiposo e da cellule del sistema immunitario. Esse sono implicate nell'aterogenesi, nella modulazione della sensibilità insulinica e nell'infiammazione. Sebbene diversi studi suggeriscano che le adipochine possono avere un ruolo nella patogenesi dell'autoimmununità, non è mai stata indagata la relazione tra adipochine, IR e parametri ecografici di disfunzione endoteliale nel LES, nè la relazione tra adipochine, indici di attività di malattia e livelli di citochine proinfiammatorie.
Negli ultimi anni è andato crescendo l'interesse per i linfociti T regolatori (Tregs). I Tregs più rilevanti sono i CD4+CD25high/Foxp3+ (TregsFoxp3+). È stato dimostrato che un deficit dei Tregs è implicato nella patogenesi delle malattie autoimmuni. Il ruolo dei Tregs nel LES è stato recentemente oggetto di studio. Inoltre è stato dimostrato che una downregulation dei Tregs possa essere implicata nell'aterogenesi. Di particolare interesse è la capacità della leptina di inibire la funzione e proliferazione dei Tregs in vitro. Nessuno studio ha valutato la relazione tra Tregs, parametri precoci di aterosclerosi e livelli di adipochine nel LES.
SCOPO DEL PROGETTO: valutare, nel LES, il ruolo di adipochine, citochine e Tregs nella patogenesi di sindrome metabolica e aterosclerosi. Inoltre, valutare la prevalenza di IR, SM, disfunzione endoteliale ed aterosclerosi subclinica.
COMPITI DELLE UNITÁ: UNITÁ I: Arruolamento e valutazione clinica di 70 pazienti e 30 controlli. Valutazione laboratoristica per i parametri ematochimici,immunologici ed emocoagulativi. UNITÁ II: Valutazione ecografica (VMD, stiffness e IMT). Determinazione dei Tregs nel sangue periferico di pazienti e controlli. Analisi statistica.
UNITÁ III: Dosaggio di citochine ed adipochine nel siero di pazienti e controlli.
Il progetto, condotto in accordo alle normative della Dichiarazione di Helsinki, sarà sottoposto all'approvazione del Comitato Etico dell'Università Campus Bio-Medico di Roma.
ARRUOLAMENTO E VALUTAZIONE CLINICA: 70 pazienti e 30 controlli saranno arruolati tra il 2008 e il 2009 (18 mesi di reclutamento). Durante l'arruolamento pazienti e controlli saranno sottoposti ai prelievi ematici dopo il digiuno notturno. La valutazione clinica sarà guidata da un'apposita cartella e riguarderà i seguenti item: stato ormonale, fattori di rischio cardiovascolare, sindrome metabolica, e, per le pazienti, indici di attività di malattia. Pazienti e controlli, arruolati, saranno di sesso femminile; nel LES dovranno essere soddisfatti i criteri ACR ed i controlli dovranno presentare anamnesi negativa per patologie autoimmuni. Motivo di esclusione saranno: gravidanza, terapia estroprogestinica, nefropatie, epatopatie, neoplasie maligne.
ANALISI DI LABORATORIO: saranno eseguiti gli esami ematochimici per la valutazione dell'attività di malattia lupica, della SM e del rischio per patologia cardiovascolare, comprensivi dello screening trombofilico completo e dell'autoimmunità (ANA, ds-DNA, ENA, lupus anticoagulant ed anticorpi antifosfolipidi). Le singole adipochine e citochine proinfiammatorie saranno dosate nel siero di pazienti e controlli, mediante kits commerciali ELISA.
Le cellule mononucleate saranno separate dal sangue periferico di pazienti e controlli, e saranno valutate per la determinazione dei CD4+CD25high/Foxp3+, tramite citofluorimetria.
VALUTAZIONE ECOGRAFICA: pazienti e controlli saranno sottoposti a misura bilaterale dell'IMT e dei parametri di stiffness a livello della carotide comune e a valutazione bilaterale della FMD a livello dell'arteria brachiale. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Antonella Maria Vittoria Afeltra Università "Campus Bio-Medico" ROMA

Obiettivo del Programma di Ricerca

OBIETTIVO GENERALE. Il progetto si propone di valutare se alla base della condizione di aterosclerosi accelerata e sindrome metabolica nel LES vi sia un comune network cellulare e molecolare.

OBIETTIVI SPECIFICI. Il progetto si propone in particolare di valutare:
- i livelli di adipochine e citochine infiammatorie nei pazienti con LES e la loro eventuale correlazione con gli indici di attività di malattia, i parametri di sindrome metabolica ed il grado di disfunzione e danno endoteliale;
- i livelli di TregsFoxp3+ nel sangue periferico dei pazienti con LES e la loro eventuale correlazione con gli indici di attività di malattia ed il grado di disfunzione e danno endoteliale;
- l'eventuale correlazione tra i livelli sierici di adipochine e citochine infiammatorie ed il numero di linfociti T regolatori circolanti, al fine di indagare il loro ruolo nel contesto immunoflogistico del LES;
- la prevalenza di sindrome metabolica nella popolazione lupica e le eventuali correlazioni tra i singoli parametri della sindrome e gli indici di attività di malattia e di flogosi;
- il grado di disfunzione e danno endoteliale nei pazienti con LES e le eventuali correlazioni con gli indici di attività di malattia e di flogosi. <<<

Risultati parziali attesi

Molteplici studi epidemiologici hanno dimostrato, nel corso degli ultimi anni, un’aumentata prevalenza ed una più precoce insorgenza di patologia cardiovascolare, correlabile a malattia aterosclerotica, nei pazienti affetti da LES. Attualmente, infatti, la patologia cardiovascolare rappresenta la principale causa di morbidità e mortalità in corso di LES. È stato suggerito che alla base di tale condizione, in aggiunta ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolari presenti nella popolazione generale, possano esservi fattori correlati allo stato immunoflogistico proprio del LES (autoanticorpi, immunocomplessi, citochine proinfiammatorie, stress ossidativo e apoptosi endoteliale) e fattori secondari alla terapia steroidea ed immunosoppressiva. Lo studio ecografico, per la determinazione dell’intima-media thickness (IMT) si è dimostrato un efficace mezzo diagnostico nello stimare il rischio di accidenti cerebro-cardiovascolari. Inoltre, i parametri ecografici di vascular stiffness e di flow-mediated vasodilation (VMD) consentono di valutare la presenza ed il grado di disfunzione endoteliale, considerata come la fase più precoce del processo ateromasico.
Alla luce di tali evidenze, ci attendiamo come risultato del nostro studio la dimostrazione di un più alto grado di disfunzione e danno endoteliale nelle pazienti lupiche rispetto al gruppo di controllo.
Tale risultato rappresenterebbe una conferma dell’utilità della valutazione ecografica anche nel LES. In particolare, lo studio combinato degli indici ecografici di danno e disfunzione endoteliale potrebbe essere suggerito come screening della patologia ateromatosa nella popolazione lupica, consentendo una precoce identificazione dei soggetti a rischio e quindi di ottimizzare gli interventi preventivi e terapeutici.
La sindrome metabolica è attualmente considerata uno stato di infiammazione sistemica di basso grado ed un fattore indipendente di rischio per patologia cardiovascolare, osteoporosi e patologia neoplastica. Nel contesto immunoflogistico del LES, l’iperespressione di mediatori proinfiammatori potrebbe condurre alla riduzione della sensibilità insulinica ed alla conseguente insorgenza di sindrome metabolica.
Pertanto, è plausibile attendersi dal nostro studio il riscontro di un’elevata insulino-resistenza nel LES ed una maggiore prevalenza di sindrome metabolica in questi pazienti rispetto ai soggetti sani in esame. Sulla base delle premesse riportate, è possibile ipotizzare una correlazione positiva tra indici di flogosi e di attività di malattia ed i parametri di sindrome metabolica. Inoltre, essendo la sindrome metabolica un fattore di rischio indipendente per patologia cardiovascolare, ci attendiamo un grado maggiore di disfunzione e danno endoteliale nei soggetti lupici affetti dalla sindrome.
Recenti evidenze suggeriscono che nei pazienti affetti da LES, alla base di aterosclerosi e sindrome metabolica, possa esservi un comune network cellulare e molecolare, in cui sarebbero implicati adipochine, citochine proinfiammatorie e linfociti T regolatori.
In diversi modelli in vitro ed in vivo è stato dimostrato che le adipochine sarebbero implicate nell’aterogenesi, nella patogenesi della sindrome metabolica e nell’attivazione del sistema immunitario. Inoltre è stato suggerito che l’iperespressione di tali molecole potrebbe interferire con i meccanismi di immunotolleranza. Per tale ragione, è plausibile attendersi che nel LES vi siano livelli di adipochine più elevati rispetto ai controlli e che essi siano correlati con uno stato più attivo di malattia. In particolare, è ipotizzabile che i livelli delle adipochine correlino con gli indici di attività di malattia lupica ed i marcatori ematici di flogosi e con i livelli di citochine proinfiammatorie. Inoltre, considerando la funzione immunomodulante dei linfociti T regolatori, e la capacità della leptina di inibirne in vitro la proliferazione, è ipotizzabile attendersi un minor numero di Tregs nei soggetti lupici con iperespressione di leptina.
Infatti, un piccolo studio pilota condotto dall’Unità I (dati non pubblicati) ha dimostrato elevati livelli sierici di adipochine nelle pazienti lupiche, in particolare in età fertile. Quello che ci proponiamo è quindi di confermare questo dato su una casistica che ci permetta di incrementare la potenza statistica e completare la conoscenza del network molecolare e cellulare.
Se le precedenti ipotesi venissero confermate, la comprensione del link tra adipochine, citochine e linfociti T regolatori, rappresenterebbe un rilevate traguardo nella comprensione dei meccanismi alla base dell’infiammazione cronica nel LES.
Pertanto il nostro studio potrebbe:
- dal punto di vista clinico, permettere, mediante l’utilizzo di una metodica ecocolordoppler (esame semplice e non invasivo), di individuare precocemente la malattia aterosclerotica, e valutando la coesistenza di sindrome metabolica, di ottimizzare la gestione del rischio cardiovascolare. In questo modo, si potrebbe intervenire tempestivamente sulla prognosi delle pazienti lupiche, in particolare in età fertile;
- aiutare nella comprensione dei meccanismi che contribuiscono a perpetuare lo stato di infiammazione cronica nei pazienti affetti da LES. Inoltre potrebbero essere forniti ulteriori marcatori predittivi di attività di malattia.
Nonostante il miglioramento della prognosi generale, la terapia del LES non può essere considerata soddisfacente e sono in fase di studio nuove strategie terapeutiche e nuove molecole. La modulazione farmacologica delle adipochine (ad esempio con statine e tiazolidinedioni, ed in futuro mediante antagonisti selettivi) consentirebbe non solo di migliorare lo stato di insulino-resistenza ed i parametri della sindrome metabolica ma anche di intervenire sullo stato infiammatorio sistemico che caratterizza il LES. Inoltre il nostro progetto fornirebbe le basi cliniche, laboratoristiche ed ecografiche per ottimizzare i programmi di prevenzione intervenendo precocemente sui singoli fattori di rischio modificabili per patologia cardiovascolare. Ciò rappresenterebbe allo stato attuale un nuovo traguardo nella gestione dei pazienti affetti da LES. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune da un ampio spettro di manifestazioni cliniche. Nelle ultime decadi, a fronte di un rilevante miglioramento della prognosi, è progressivamente aumentata l’importanza della patologia cardiovascolare nella storia naturale di malattia. Infatti numerosi studi clinici hanno mostrato che la prevalenza di malattia aterosclerotica coronaria (CAD) in corso di LES è del 6-10%, con un’incidenza annua del 6.6%. L’aspetto più rilevante dell’ateroscerosi nel LES è la precoce insorgenza con un rischio di eventi cardio-vascolari in età fertile (35-44 anni) di 50 volte superiore rispetto alla popolazione sana. Infine, attualmente, la patologia cardio-vascolare è causa di circa un terzo della morti nel LES. L’aterogenesi nel LES prevede l’interazione tra fattori di rischio cardiovascolari “tradizionali” (età, sesso, fumo, ipertensione, diabete mellito, dislipidemia, obesità, stile di vita sedentario, trombofilia), fattori correlati alla malattia autoimmune (immunocomplessi circolanti, autoanticorpi, apoptosi endoteliale, nefropatia, citochine pro-infiammatorie) e fattori relativi alla terapia (steroidi, immununosoppressori). Pertanto, i pazienti affetti da LES presentano un’aumentata morbidità e mortalità per patologia cardio-vascolare, alla cui base vi è la precoce insorgenza di aterosclerosi. Tale fenomeno biologico, comune a molte malattia autoimmuni (artrite reumatoide, sclerosi sistemica), è stato definito “aterosclerosi accelerata”. Numerose evidenze suggeriscono che l’aterosclerosi è una patologia immuno-mediata, con infiltrazione intimale da parte di linfo-monociti, iper-espressione di citochine pro-infiammatorie, chemochine, molecole d’adesione e metalloproteasi della matrice extra-cellulare (MMPs). Infatti, l’attivazione del sistema immunitario è implicata in tutte le fasi dell’aterogenesi dalla disfunzione e danno endoteliale alla destabilizzazione della placca ateromatosa con conseguente trombosi. La disfunzione endoteliale è definita come la perdita della capacità vasodilatativa e del fenotipo anti-infiammatorio, anti-trombotico e fibrinolitico dell’endotelio normale. Sono state suggerite numerose metodiche per valutare la disfunzione endoteliale. Lo studio ecografico consente di stimare in maniera non invasiva, con strumentazione color coded-sonography, la riserva funzionale dell’endotelio tramite i parametri di stiffness (indici di ridotta elastanza vascolare) e tramite la valutazione della capacità di vasodilatazione flusso-mediata (flow-mediated vasorelacxion, FMV). Il danno endoteliale è identificabile con l’ispessimento mio-intimale (intima media thickness, IMT), valutabile a livello dei vasi periferici, in particolare in regione epiaortica, con metodica ecografica. Nei pazienti affetti da LES, numerosi studi hanno dimostrato valori di IMT aumentati rispetto alla popolazione generale. Cinque studi hanno evidenziato nel LES una ridotta riserva funzionale dell’endotelio tramite valutazione della FMD, mentre un solo lavoro ha dimostrato un incremento del vascular stiffness nei pazienti rispetto al gruppo di controllo. In conclusione, non vi sono dati definitivi sul ruolo di uno studio ecografico combinato morfologico (IMT) e funzionale (stiffness e FMD) nei pazienti affetti da LES. Questo tipo di valutazione potrebbe fornire al clinico informazioni sulle fasi precoci del processo ateromasico utili per ottimizzare gli interventi preventivi e terapeutici.
Recentemente è stata posta attenzione sul potenziale impatto sulla storia naturale del LES della sindrome metabolica. La sindrome metabolica prevede la coesistenza di insulino-resistenza (IR), dislipidemia aterogena, obesità ed ipertensione arteriosa. Quattro definizioni per la diagnosi di sindrome metabolica sono comunemente accettate a livello internazionale: WHO, EGIR, ATPIII/NCEP, IFD. È stato dimostrato che la sindrome metabolica è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente nella popolazione non diabetica. Inoltre, soggetti affetti da sindrome metabolica hanno un rischio 3 volte superiore di mortalità per ogni causa. La patogenesi della sindrome metabolica è incentrata sulla insulino-resistenza (IR) che è correlata alle alterazioni dell’omeostasi glico-lipidica (intolleranza glucidica, diabete mellito tipo 2 e dislipidemia), all’accumulo di tessuto adiposo viscerale e alla disfunzione dell’apparato cardio-vascolare. Come l’aterosclerosi, la sindrome metabolica è considerata uno stato infiammatorio di basso grado, in cui l’iperespresione di citochine pro-infiammatorie modula negativamente la sensibilità insulinica. Recenti lavori suggeriscono chi i pazienti affetti da malattie autoimmuni sistemiche (connettiviti) tra cui artrite reumatoide e LES presentano un rischio aumentato di insulino-resistenza. Infatti, in queste patologie, l’infiammazione cronica, lo scarso esercizio fisico e la terapia con steroidi e farmaci immunosoppressori può condurre all’accumulo di tessuto adiposo viscerale con progressiva riduzione della sensibilità insulinica. Due studi hanno riportato un aumentato rischio di insulino-resistenza (IR) nel LES, ed un solo lavoro ha dimostrato un’aumentata prevalenza di sindrome metabolica (definita secondo i criteri WHO) nei pazienti affetti da LES rispetto ad un gruppo di controllo. Nessuno studio ha indagato nel LES la prevalenza di insulino-resistenza e sindrome metabolica in età fertile e in menopausa, per valutare la necessità di interventi preventivi e terapeutici precoci.
Negli ultimi anni, è stato dimostrato che sindrome metabolica e aterosclerosi accelerata hanno alla base una stretta interazione tra infiammazione cronica, insulino-resitenza e disfunzione endotelale. Nel contesto immuno-flogistico del LES, tale interazione potrebbe essere orchestrata da una rete molecolare e cellulare che coinvolge citochine pro-infiammatorie come TNF-alfa, INF-gamma, IL-1, IL-6, adipochine e linfociti T regolatori.
Le adipochine sono peptidi di recente identificazione secreti non solo dal tessuto adiposo ma anche da cellule del sistema immunitario e sono implicate in un ampio spettro di funzioni biologiche: modulazione della sensibilità insulina, infiammazione e trombosi. Inoltre, numerosi modelli in vitro ed in vivo suggeriscono che le adipochine possano svolgere un ruolo nella patogenesi autoimmunitaria. Le adipochine più rilevanti dal punto di vista immunologico sono: leptina, resistina, visfatina ed adiponectina. La leptina, in condizioni fisiologiche, ha funzione anoressizzante, regola l’omeostasi energetica in relazione allo stato nutrizionale ed incrementa la sensibilità insulinica; i livelli sierici della molecola sono correlati con la quantità di adipe corporeo. Recenti evidenze suggeriscono che la leptina abbia un’azione pro-infiammatoria (sbilanciamento verso il pattern linfocitario pro-infiammatorio Th1, aumentata produzione di citochine pro-infiammatorie quali TNF-alfa, INF-gamma, IL-1, IL-6) e che elevati livelli della molecola possano interferire con l’imuno-regolazione: infatti, modelli animali con deficit di leptina (topi knok-out) sono protetti dall’induzione sperimentale di malattie autoimmuni; inoltre, l’introduzione di leptina in questi modelli, aumenta la suscettibilità e la severità delle malattie autoimmuni sperimentali. Numerosi studi dimostrano che la leptina svolge una marcata azione pro-aterogena, tramite iperespressione di molecole di adesione endoteliali, riduzione della produzione endoteliale di ossido nitrico NO (molecola con azione vasodilatante), incremento dello stress ossidativo, disinibizione dell’apoptosi endoteliale e della proliferazione delle cellule muscolari lisce; inoltre, la leptina favorisce l’accumulo intimale di cellule schiumose (foam cells) e facilita la trombosi locale. Nella popolazione non-lupica, la leptina è un fattore indipendente di rischio cardio-vascolare, correla positivamente con lo IMT e inversamente con la capacità di vasodilazione dell’endotelio, indice di funzione endoteliale; inoltre, la molecola correla con l’insulino-reistenza ed è incrementata nella sindrome metabolica. Nel LES, due studi riportano una iperespressione della leptina rispetto al gruppo di controllo. L’adiponectina rappresenta la principale adipochina insulino-sensibilizzante; i livelli sierici della molecola si riducono nell’obesità e negli stati di insulino-resistenza. In vitro ed in vivo, l’adiponectina svolge una funzione anti-infiammatoria e anti-aterogena: riduce i livelli di citochine pro-infiammatorie, decrementa l’espressione endoteliale di molecole di adesione e lo stress ossidativo, interferisce con l’accumulo di foam cells e favorisce la vasodilatazione endoteliale. Nella popolazione non lupica, lo stato di ipo-adiponectinemia è un fattore indipendente di rischio cardio-vascolare; inoltre, l’adiponectina correla inversamente con lo IMT e correla positivamente con la capacità di vasodilatazione dell’endotelio. Nel LES, due studi riportano aumentati livelli della molecola nel siero/plasma dei pazienti rispetto ai controlli. La resistina è prodotta dai macrofagi ed è stata inizialmente considerata un mediatore dell’insulino-resistenza, ma la sua funzione metabolica nell’uomo non è ancora definita. Recenti evidenze dimostrano che la resistina svolge un’azione pro-infiammatoria e pro-aterogena. Infatti, nella popolazione non lupica, la resistina è iper-espressa nella CAD e correla positivamente con lo IMT. La visfatina è stata identificata nel 2005, come molecola iperespressa dal tessuto adiposo viscerale. Da un punto di vista molecolare, la visfatina è in grado di attivare il recettore insulinico con probabile funzione sinergica nel mantenimento della sensibilità insulinica. Inoltre, la molecola possiede in vitro capacità immuno-stimolanti. Nessuno studio ha valutato la resistina e la visfatina nei pazienti affetti da LES. In ultima analisi, le adipochine sono implicate nell’aterogenesi, dalla disfunzione e danno endoteliale alla trombosi, nella modulazione della sensibilità insulinica e nell’infiammazione. Ad oggi, nessuno studio ha indagato la relazione tra adipochine, insulino-reistenza e parametri di danno e disfunzione endoteliale nel LES. Inoltre, nessuno studio ha valutato la relazione tra adipochine, indici di attività di malattia e livelli di citochine pro-infiammatorie nei pazienti affetti da LES.
Numerosi studi, in modelli animali e in pazienti affetti da LES, hanno suggerito che le citochine TNF-alfa, IL-1, IL-6, INF-gamma e IL-10 sono coinvolte nella patogenesi del LES, contribuendo al deficit della immunoregolazione, all’attivazione policlonale dei linfociti B ed alla conseguente produzione di autoanticorpi. La interleuchina 10 (IL-10) costituisce un potente stimolo alla proliferazione ed al differenziamento dei linfociti B, svolgendo un ruolo centrale nella immunopatogenesi del LES. Nei pazienti lupici, i livelli sierici di IL-10 sono incrementati rispetto ai controlli e correlano con gli indici di attività di malattia e con il titolo degli autoanticorpi anti-dsDNA. Lo interferon gamma (INF-alfa) è prodotto principalmente dai linfociti T e dalle cellule natural killer (NK). In modelli murini di LES, il deficit di INF-gamma protegge dal danno mediato da autoanticorpi e immuno-complessi agli organi bersaglio. Diversi studi hanno dimostrato aumentati livelli sierici di INF-gamma nei pazienti affetti da LES, ma non una correlazione con l’attività di malattia. La interleuchina 6 (IL-6) è una citochina pleiotropica. L’inibizione farmacologia di IL-6 in modelli animali di LES migliora le manifestazioni della malattia. In vitro, la citochina induce la produzione di autoanticorpi da parte di linfociti B di pazienti. Alcuni studi riportano che i livelli sierici di IL-6 sono maggiori nel LES rispetto ai controlli e correlano con la proteina C reattiva (PCR), ma anche con gli indici di attività di malattia. Numerose evidenze suggeriscono il coinvolgimento del TNF-alfa nella patogenesi del LES. Nel LES, il TNF-alfa è iperespresso nel tessuto renale in corso di glomerulonefrite, evidenziando un ruolo fondamentale della citochina nella flogosi locale. È stato dimostrato che l’interleuchina 1 (IL-1) potrebbe essere implicata nel mantenimento della immunoflogosi sistemica tipica del LES: infatti gli autoanticorpi anti-dsDNA sono in grado di stimolare il rilascio di IL-1. Inoltre, numerosi studi evidenziano il coinvolgimento delle citochine pro-infiammatorie TNF-alfa, IL-1, IL-6 e INF-gamma nella patogenesi dell’aterosclerosi accelerata che caratterizza il LES. Infatti, queste molecole sono in grado di favorire la disfunzione ed il danno endoteliale, aumentando l’espressione di molecole di adesione, inducendo lo stess-ossidativo, interferendo con la vasodilatazione mediata dallo ossido nitrico (NO), e facilitando l’accumulo intimale di foam-cells; inoltre queste citochine facilitano la trombosi della placca ateromasica. Nonostante la IL-10 svolga un’azione anti-aterogena in vitro e nella popolazione non lupica, nel LES questa citochina sembra favorire l’aterogenesi, aumentando la produzione di autoanticorpi. In vitro, in modelli animali è stato ampliamente dimostrato che TNF-alfa, IL-1, IL-6 sono in grado di indurre e mantenere uno stato di insulino-resistenza. Tuttavia, nessuno studio ha valutato l’impatto delle citochine pro-infiammatorie sulla insulino-resistenza nei pazienti affetti da LES.
Negli ultimi anni con l’identificazione di marcatori linfocitari specifici come il Foxp3 e il CTL4, è andato progressivamente crescendo l’interesse per i linfociti T regolatori (Tregs), in particolare per i naturally occurring T regs (nTregs). I Tregs si distinguono in nTregs e in Tregs inducibili (iTregs). Tra i nTregs, i linfociti funzionalmente e numericamente più rilevanti sono i linfociti T CD4+CD25high/Foxp3+ (Tregs Foxp3+), esprimenti alti livelli di CD25 ed esprimenti il marcatore specifico Foxp3. Tali linfociti svolgono un ruolo fondamentale nell’imuno-modulazione, sopprimendo la funzione e la proliferazione di elementi dell’immunità innata e dell’immunità acquisita, con meccanismi ancora non del tutto chiariti, ma implicanti tanto il contatto cellula-cellula, quanto la produzione di fattori inibitori solubili (come IL-10 e TGF-beta). In questo modo i Tregs controllano la risposta infiammatoria durante episodi infettivi o traumatici. E’ stato dimostrato che un deficit quantitativo o qualitativo dei Tregs è implicato nella patogenesi di numerose malattie autoimmuni. Il ruolo dei nTregs nel LES è stato recentemente oggetto di studio. In modelli animali, la deplezione di Tregs predispone a sindromi sistemiche lupus-like. Inoltre, nella popolazione affetta da LES, è stata riportata un riduzione dei livelli circolanti di TregsFoxp3+ rispetto ai controlli sani. Infine, nel LES è stata riportata un riduzione della capacità soppressiva dei TregsFoxp3+.
Recentemente è stato dimostrato che una down-regulation dei Tregs può essere implicata nell’aterogenesi. In modelli murini, il trasferimento adottivo di Tregs previene l’aterosclerosi ed uno studio istopatologico ha dimostrato una ridotta infiltrazione delle placche ateromatose da parte di Tregs, in tutte le fasi del processo aterosclerotico nell’uomo. Inoltre, nell’infarto acuto del miocardio sono stati riportati ridotti livelli di Tregs Foxp3+.
Di particolare interesse è la relazione tra leptina e Tregs. Nella sclerosi multipla è stata riportata una correlazione negativa tra leptina e TregsFoxp3+ nel liquido cefalo-rachidiano dei pazienti rispetto ai controlli ed un recente lavoro in vitro ha dimostrato che leptina regola la funzione e la proliferazione dei TregsFoxp3+. allo stato attuale, nessuno studio ha valutato la relazione tra TregsFoxp3+, parametri precoci di aterosclerosi e livelli di adipochine nei pazienti affetti da LES. <<<