RICERCA ITALIANA     

Health Technology Assessment per gli screening genetici: lo studio dell'appropriatezza dei test genetici di suscettibilità alla malattia tromboembolica venosa come modello di studio.

Università Cattolica del Sacro Cuore

Abstract

Gli avanzamenti nelle tecnologie genomiche hanno incrementato negli ultimi anni la disponibilità di test genetici per malattie cronico-degenerative. La possibilità di individuare individui maggiormente suscettibili potrebbe in linea teorica consentire l’elaborazione di programmi individualizzati di prevenzione primaria e secondaria. La Genomica in Sanità Pubblica è un nuovo approccio scientifico multidisciplinare che mira ad integrare le conoscenze del genoma in programmi di sanità pubblica. Il “Public Health Genomics European Network” (PHGEN) è nato nel gennaio 2006 e il gruppo di lavoro italiano analogo è stato fondato da Gualtiero Ricciardi nel luglio 2006, con lo scopo di esplorare e favorire nel contesto italiano l’integrazione della Genomica in Sanità Pubblica. Test genetici sono disponibili nella pratica clinica per più di 1300 patologie e molti altri stanno per essere introdotti. Uno dei più importanti compiti dei professionisti di sanità pubblica è pertanto una valutazione di tali test attraverso strategie di ricerca efficienti (Health Technology Assessment, HTA). Un approccio adottabile per valutare i test genetici è il modelo ACCE, che prende il nome dai quattro componenti dei test genetici presi in considerazione: validità analitica (A), validità clinica (C), utilità clinica (C) e aspetti etici, legali e sociali (E) ed aspetti economici.

Con il presente progetto si vuole enfatizzare il ruolo chiave dei professionisti di sanità pubblica e dei genetisti clinici e di laboratorio nella determinazione delle politiche sanitarie riguardanti il ricorso ai test genetici, focalizzando l’attenzione in questo progetto sull’appropriatezza e sull’uso basato sull’evidenza dei test per l’identificazione di individui suscettibili alla malattia tromboembolica venosa (VTE). In Italia tali test rappresentano infatti un quarto di tutti i test genetici erogati negli adulti, con un trend in crescita e causa di notevoli costi per il Servizio Sanitario Nazionale. Nonostante il fiorire di numerosi studi condotti indipendentemente in tutto il mondo, ancora non si conosce a sufficienza la loro reale efficacia, pertanto al momento appare necessario condurre un HTA relativo agli screening genetici per la suscettibilità alla VTE. La valutazione condotta focalizzando sul contesto italiano seguirà il modello ACCE e servirà come modello per l’HTA di altri test genetici al momento disponibili.

Gli obiettivi generali del progetto sono pertanto:
- costituire un gruppo di lavoro nazionale per la valutazione dei test genetici correntemente utilizzati in Italia per lo screening alla suscettibilità ereditata a sviluppare VTE, al fine di colmare le lacune relative alla conoscenza sull’argomento e diffondere linee guida nazionali e internazionali basate su criteri di efficacia (teorica e pratica) ed efficienza. Dato l’aspetto multidisciplinare di tale campo di ricerca, il gruppo sarà costituito da esperti in differenti settori, quali professionisti di sanità pubblica, genetisti, biologi, economisti e sociologi.
- diffondere i risultati della valutazione a livello nazionale e internazionale, al fine di fornire alla comunità scientifica un modello di studio per successive valutazioni HTA di test genetici.

Su queste basi, gli obiettivi specifici del progetto sono:

1. Descrivere lo scenario attuale relativo alla erogazione di test di suscettibilità alla VTE in Italia e suggerire strategie per la introduzione di buone pratiche;
2. Valutare la validità analitica e la trasferibilità dalla ricerca alla pratica clinica di piattaforme olistiche con particolare riferimento ai test genetici per la VTE;
3. Valutare la validità clinica dei 3 test genetici utilizzati per predire la suscettibilità alla VTE (Fattore V Leiden, MTHFR e Fattore II) stimando la associazione tra gene-malattia attraverso revisioni sistematiche della letteratura e meta-analisi;
4. Valutare la utilità clinica dei 3 test genetici precedentemente descritti nel predire la suscettibilità alla VTE attraverso ricerca sistematica delle linee guida, delle meta-analisi e degli studi primari relative alla efficacia/sicurezza di interventi sanitari atti a prevenire la morbilità/mortalità per la VTE con e senza test genetici;
5. Eseguire analisi costo-efficacia in popolazioni ad alto rischio di VTE (es: donne con storia di aborto ricorrente; pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore; individui con storia familiare di VTE, ecc.) nel definire l’appropriatezza del trattamento profilattico con terapia anticoagulante;
6. Stendere il rapporto finale del progetto nella sua interezza riguardo la valutazione dell’appropriatezza dell’ esecuzione dei 3 test genetici nel predire la suscettibilità alla VTE e la sua gestione clinica. Ciò permetterà di produrre raccomandazioni basate su criteri di efficacia, efficienza e costo-efficacia, così che i test genetici per la suscettibilità a VTE possano essere usati nella pratica clinica secondo i criteri della ‘evidence- based medicine’. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Gualtiero Ricciardi Università Cattolica del Sacro Cuore

Obiettivo del Programma di Ricerca

Nell’era della genomica uno dei più importanti compiti dei professionisti e dei decisori di sanità pubblica è l’appropriata valutazione attraverso strategie di ricerca efficienti (Health Technology Assessment, HTA) delle tecnologie genomiche, ovvero principlamente dei test genetici per rilevare la suscettibilità a malattie complesse. Tali tecnologie genomiche incidono non solo sulla salute degli individui, ma anche sulle modalità di erogazione e sui costi del sistema sanitario, pertanto in un contesto di risorse limitate si sente sempre più forte il bisogno di avere evidenze sulla loro efficienza.


Con il presente progetto si vuole enfatizzare il ruolo chiave dei professionisti di sanità pubblica e dei genetisti clinici e di laboratorio nella determinazione delle politiche sanitarie riguardanti il ricorso ai test genetici, focalizzando l’attenzione sull’appropriatezza e sull’uso basato sull’evidenza dei test per l’identificazione di individui suscettibili alla malattia tromboembolica venosa (VTE). In Italia tali test rappresentano circa un quarto di tutti i test genetici effettuati negli adulti, con un trend in costante crescita negli ultimi anni. Nonostante il fiorire di numerosi studi condotti indipendentemente in tutto il mondo, ancora non si conosce a sufficienza la loro reale efficienza perciò al momento appare necessario condurre un HTA relativo agli screening genetici per la suscettibilità verso la VTE. La valutazione condotta focalizzando sul contesto italiano servirà come modello per l’HTA di altri test genetici al momento disponibili e seguirà lo schema ACCE già valicato a livello internazionale per valutare i test genetici [validità analitica (A), validità clinica (C), utilità clinica (C) e questioni etiche, legali e sociali (E)].

Gli scopi di questo progetto quindi sono:
- costruire un gruppo di lavoro nazionale per la valutazione di tre test genetici correntemente utilizzati in Italia per lo screening alla suscettibilità ereditata a sviluppare VTE, al fine di colmare le lacune relative alla conoscenza sull’argomento e diffondere linee guida nazionali e internazionali basate su criteri di efficacia (teorica e pratica) ed efficienza;
- diffondere i risultati della valutazione a livello nazionale e internazionale, al fine di fornire all’attenzione della comunità scientifica un modello di studio per successive valutazioni HTA di test genetici.

Su queste premesse, gli specifici obiettivi del presente progetto di ricerca sono i seguenti:

1. Obiettivo 1. Descrivere lo scenario attuale relativo alla erogazione di test di suscettibilità alla malattia tromboembolica venosa in Italia e suggerire strategie per la introduzione di buone pratiche attraverso:
- Valutazione dell’offerta attuale dei test genetici per la malattia tromboembolica venosa da parte dei servizi genetica afferenti al SSN (premesse, definizione del test).
- Valutazione delle procedure di laboratorio attualmente in uso (premesse, definizione del test, validità analitica).
- Valutazione delle tecniche di genotipizzazione avanzate applicate all’analisi di grandi campioni (validità analitica).
- Identificazione delle metodologie più efficaci in funzione della popolazione soggetta a screening per la malattia trombo embolicavenosa, individuate nel corso dello studio (validità analitica, con ricadute sull’utilità clinica).
- Indagine sui bisogni e sulle aspettative in materia di test genetici per la suscettibilità alla malattie comuni (accettabilità).
- Identificazione di un protocollo di consulenza genetica integrata da raccomandare e diffondere attraverso linee guida (accettabilità, equità).
- Progettazione e offerta di eventi formativi sui test genetici per gli operatori coinvolti nel percorso clinico relativo alla malattia tromboembolica venosa (equità, con ricadute sulla fattibilità del test).

2. Obiettivo 2. Valutare la validità analitica e la trasferibilità dalla ricerca alla pratica clinica di piattaforme olistiche con particolare riferimento ai test genetici per la VTE:
- Analisi della performance dei test attualmente disponibili in commercio per la suscettibilità genetica alla malattia tromboembolica venosa (polimorfismo G1691A del fattore V Leiden, Fattore II (protrombina G20210A) e Metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) C677T) in termini di sensibilità e specificità analitica e clinica, valori predittivi positivi e negativi; likelihood ratio di questi test ed elaborazione di curve ROC;
- Analisi della performance di tecniche di analisi olistica dei polimorfismi genetici, con particolare riferimento ai polimorfismi per la malattia trombo embolica venosa.

3. Obiettivo 3. Valutare la validità clinica dei 3 test genetici precedentemente descritti nel predire la suscettibilità alla malattia tromboembolica venosa tramite:
- Revisione sistematica della letteratura e meta-analisi. Questo permetterà di determinare gli Odds Ratio (OR) della malattia tromboembolica venosa associata ai 3 polimorfismi del Fattore V, II e MTHFR, e le loro combinazioni, nella popolazione generale e in categorie ad alto rischio (donne che assumono contraccettivi orali; donne con storia di aborto ricorrente; pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore; individui con storia familiare della malattia tromboembolica venosa; individui con episodio trombotico in età inferiore a 45 anni; individui con trombosi ricorrenti).

4. Obiettivo 4. Valutare la utilità clinica dei 3 test genetici precedentemente descritti nel predire la suscettibilità alla VTE tramite:
- Ricerca sistematica delle linee guida, delle meta-analisi e degli studi primari relative alla efficacia/sicurezza di interventi sanitari atti a prevenire la morbilità/mortalità per la malattia tromboembolica venosa con e senza test genetici;
- Valutazione della qualità metodologica e descrizione dettagliata delle linee-guida, delle meta-analisi e degli studi primari.

5. Obiettivo 5. Eseguire analisi costo-efficacia:
- Valutare il rapporto costo-efficacia per lo screening genetico di 3 geni associate ad anomalie nella coagulazione (Factor V Leiden, MTHFR and Factor II) in popolazioni ad alto rischio di VTE nel definire l’appropriatezza del trattamento profilattico con anticoagulanti.

6. Stendere il rapporto finale del progetto nella sua interezza riguardo la valutazione dell’appropriatezza dell’ esecuzione dei 3 test genetici nel predire la suscettibilità alla malattia tromboembolica venosa e la sua gestione clinica. <<<

Risultati parziali attesi

Scenario attuale:
I progressi nelle tecnologie genetiche stanno mettendo a disposizione un numero sempre crescente di test genetici, non solo per malattie rare dovute a un singolo gene, ma anche per le comuni patologie croniche. Test genetici sono disponibili nella pratica clinica per più di 1300 patologie e molti altri stanno per essere introdotti. Prima di fare diffusamente ricorso ad ogni singolo test, dovrebbe essere effettuata una corretta valutazione per confermare i benefici derivanti dal loro utilizzo. Un approccio è lo schema ACCE, che prende il nome dai quattro componenti dei test genetici presi in considerazione: validità analitica (A), validità clinica (C), utilità clinica (C) e aspetti etici, legali e sociali (E). Poiché le tecnologie genetiche condizionano non solo gli esiti di salute ma anche l’erogazione e i costi dell’assistenza, in questa era caratterizzata dal crescente aumento dei costi per la salute sarà impossibile considerare le implicazioni della genomica senza considerare anche fattori economici. L’appropriata valutazione delle tecnologie (Health Technology Assessment) è una delle più importanti questioni per i decisori, e l’uso dello schema ACCE e i successivi aggiornamenti realmente sembrano i più corretti da usare in questo contesto.

Una quota rilevante e in progressivo aumento dei test genetici effettuati in Italia è rappresentata dall’analisi genetica per i geni responsabili della suscettibilità alla malattia tromboembolica venosa (VTE). Lo scenario è caratterizzato dall’eterogeneità dei protocolli clinici e di laboratorio e fondamentalmente dalla carenza di raccomandazioni basate su rigorose analisi delle evidenze disponibili.

Risultati attesi:
• Costituzione e consolidamento di un gruppo di ricerca italiano nell’emergente campo della Genomica in Sanità Pubblica, che fa seguito al network europeo (PHGEN). Dato l’aspetto multidisciplinare di tale specifico campo di ricerca, il gruppo sarà costituito da esperti in differenti settori, quali professionisti di sanità pubblica, genetisti, biologi, economisti e sociologi.
• Effettuazione per la prima volta in Italia di un HTA di test genetici che comprenda nella valutazione tutti gli aspetti prima elencati.
• Riempimento della lacuna presente tra le evidenze scientifiche e la pratica clinica in merito ai test genetici per VTE applicando la metodologia ACCE, con particolare riguardo al contesto italiano. Saranno analizzati la validità analitica, la validità e l’utilità clinica e gli aspetti etici e sociali riguardanti i test genetici per VTE. Tramite tali parametri si potrà valutare il rapporto costo-efficacia dei test. Pertanto i risultati dello studio colmeranno la carenza di conoscenze e permetteranno di produrre raccomandazioni basate su criteri di efficacia, efficienza e costo-efficacia, così che i test genetici per la suscettibilità a VTE possano trasferirsi nella pratica clinica secondo i dettami della ‘evidence- based medicine’.
• Realizzazione di un progetto pilota che possa essere applicato ad altri scenari clinici che prevedono HTA di test genetici.
• Identificazione delle tecniche per l’analisi del polimorfismo genico più idonee per il trasferimento dalla ricerca alla clinica. Valutazione dell’appropriatezza dei diversi metodi in vista di tale trasferimento e confronto delle performance dei metodi di analisi genetica olistica rispetto ai metodi tradizionalmente utilizzati. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Gli ultimi dieci anni sono stati caratterizzati da importanti progressi nel campo della genetica umana e molti hanno affermato che le conoscenze della genetica consentiranno rapidi cambiamenti delle scienze mediche. Il completamento del Progetto Genoma Umano e lo sviluppo delle tecnologie correlate offrono nuove opportunità per la promozione della salute nella popolazione che rappresenteranno una stimolante sfida per i sistemi sanitari. L’integrazione delle conoscenze della genomica nella sanità pubblica fornisce i presupposti per il cambiamento della prevenzione primaria, secondaria e terziaria. La possibilità di formulare una diagnosi precoce per gli individui con suscettibilità genetica a sviluppare malattie multifattoriali potrebbe in linea teorica consentire l’elaborazione di programmi individualizzati di prevenzione primaria (chemoprevenzione) e secondaria (frequenti controlli). Il problema della suscettibilità genetica degli individui a sviluppare patologie multifattoriali tuttavia è molto più complesso, a causa dei fini collegamenti tra lo sviluppo scientifico, le applicazioni tecniche e le considerazioni di natura etica. I sistemi sanitari e le aziende non sono preparati ad affrontare questo cambiamento concettuale e tutti gli stakeholder stanno lavorando per trasferire le nuove conoscenze nella pratica clinica e di laboratorio. La Genomica in Sanità Pubblica è un nuovo approccio scientifico multidisciplinare che mira ad integrare le conoscenze del genoma in un efficace e responsabile progetto di sanità pubblica; inoltre promuove la ricerca che consente il trasferimento di tali concetti nella pratica e supporta l’introduzione di nuovi concetti di prevenzione. Secondo le affermazioni di un gruppo di esperti riunitisi a Bellagio nel 2005, la Genomica in Sanità Pubblica è definita come: “L’uso responsabile ed efficiente delle conoscenze sul genoma e delle tecnologie correlate per migliorare la salute della popolazione” (Bellagio Report) (1).
<br />Nel 2005 la Commissione Europea, avendo previsto i possibili futuri benefici della genomica per la salute pubblica, ha emesso un bando nell’ambito del programma “Azioni comunitarie nel campo della Sanità Pubblica” per la formazione del “Public Health Genomics European Network” (PHGEN). Questo network avrebbe avuto il compito di rilevare i problemi di Sanità Pubblica correlati alle pratiche attualmente in uso nelle nazioni sui test genetici e avrebbe dovuto così contribuire a delineare la migliore pratica per l’applicazione di tali test. L’ “Institute of Public Health North Rhine-Westaphalia” (lögd) di Bielefeld, Germania, principale partner del futuro network insieme al “Public Health Genetics Unit” (PHGU) di Cambridge, Regno Unito, e al “German Center for Public Health Genomics” (DZPHG) dell’Università di Scienze Applicate di Bielefeld, Germania, si propose e ricevette il finanziamento (2, 3). Il PHGEN ufficialmente ha iniziato la sua attività nel gennaio 2006 e coinvolge come partner alcuni esperti nei campi di sanità pubblica ed epidemiologia, genetica umana, biologia molecolare, scienze sociali, etica, economia, scienze politiche, legge. Il PHGEN avrebbe servito la Commissione Europea come un’ “unità di diagnosi precoce”, per scrutare l’orizzonte, identificare eventi e monitorizzare l’integrazione nella sanità pubblica delle conoscenze e delle tecnologie correlate alla genetica.

Nel gruppo di coordinamento del PHGEN è annoverato anche Gualtiero Ricciardi, il Coordinatore del progetto di ricerca italiano qui accluso sottoposto al MIUR, e anche molti dei partner del PHGEN europeo sono compresi tra i partecipanti al presente progetto. In più il PHGEN ha previsto l’istituzione di “PHGEN- National Task Forces (TF)” per promuovere e stimolare gli sforzi dei paesi membri del PHGEN per un efficiente network al fine di raggiungere la sostenibilità del progetto e la sua istituzionalizzazione nei paesi stessi. La TF italiana del PHGEN è stata stabilita nel luglio del 2006 ed è coordinata da Gualtiero Ricciardi, con il principale scopo di favorire ed esplorare l’integrazione della Genomica all’interno della Sanità Pubblica nel contesto italiano (4). Anche in questo caso tutti i partecipanti al presente progetto appartengono alla TF italiana.

Come menzionato in precedenza, i progressi nelle tecnologie genetiche stanno mettendo a disposizione un numero sempre crescente di test genetici, non solo per malattie rare dovute a un singolo gene, ma anche per le comuni patologie croniche. Sono disponibili nella pratica clinica test genetici per più di 1300 patologie (5) e molti altri stanno per essere introdotti. Assicurare il corretto utilizzo di test genetici è una sfida importante per i decisori di sanità pubblica. In altre parole, prima di fare diffusamente ricorso a ogni singolo test, dovrebbe essere effettuata una corretta valutazione per confermare i benefici del loro utilizzo. Un approccio è lo schema ACCE sviluppato da Haddow and Palomaki nel 2004 (6) e successivamente aggiornato dalla “Phg Foundation and Eurogentest” (7, 8). Il modello prende il nome dai quattro componenti dei test genetici presi in considerazione: validità analitica (A), validità clinica (C), utilità clinica (C) e questioni etiche, legali e sociali (E). Nella seguente tabella ne viene fornita una breve descrizione, che considera in più rispetto al modello ACCE del 2004 l’impatto economico dei test.



Modifcato da www.phgfoundation.org; ‘Moving beyond ACCE: an expanded framework for genetic tests evaluation’ (8).

Infatti, le tecnologie genetiche influenzeranno non solo gli esiti di salute ma anche l’erogazione e i costi del sistema sanitario e in questa era caratterizzata dal crescente aumento dei costi per la salute sarà impossibile considerare le implicazioni della genomica senza considerare anche i fattori economici. Così il bisogno di prove di efficacia ottenute sulla base di evidenze scientifiche disponibili sarà un elemento essenziale per ottimizzare l’uso delle risorse, soprattutto laddove i servizi sanitari sono finanziati con fondi pubblici. In questo ambito lo sviluppo di strategie di ricerca efficienti per valutare gli esiti di salute correlati all’uso di test genetici è un fattore cruciale per assicurare un uso appropriato dei test. Secondo i concetti della “evidence- based medicine”, ogni intervento medico, procedure di screening comprese, dovrebbe essere indicato se: evidenze di elevata qualità dimostrano che si ottengono miglioramenti negli esiti di salute; se il beneficio è netto; se l’intervento risulta costo-efficace. Le stesse regole dovrebbero essere applicate per l’uso sia dei test genetici che degli screening. L’appropriata valutazione delle tecnologie (Health Technology Assessment) è una delle più importanti questioni per i decisori, e l’uso dello schema ACCE e i successivi aggiornamenti sembrano i più corretti da usare in questo contesto.

L’ambito italiano nell’ultima decade è caratterizzato da un aumento esponenziale di test genetici effettuati, soprattutto nell’età adulta. Secondo un’indagine condotta dalla Società Italiana di Genetica Umana (SIGU) nel 2004, durante il periodo 1997-2004 c’è stato un aumento del 200% dell’erogazione di test genetici post-natali, con un aumento del 20% nel 2002-2004 (9). L’ultimo censimento della SIGU ha riportato inoltre che i test molecolari per la suscettibilità alla malattia tromboembolica rappresentano circa il 25% di tutti i test effettuati in Italia, per un totale di 43.000 test nel 2004 (9). Analizzando i dati del 2002-2004, è stato rilevato un aumento dell’80% del numero di test per la malattia tromboembolica rispetto agli anni precedenti. I geni più testati sono stati la metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR, polimorfismo C677T), il fattore V di Leiden (polimorfismo Arg506Gln) e il fattore II (polimorfismo G20210A). La Regione Toscana ha effettuato di propria iniziativa un censimento nel 2005. Ne è risultato che i test genetici per la malattia tromboembolica venosa effettuati nella regione sono stati 6912, per un totale di € 2.004.480 (costo unitario per screening: € 290). Inoltre la consulenza genetica era stata effettuata solo nel 20% dei casi, nonostante le recenti introduzioni di linee guida nazionali prevedessero la necessità di una consulenza genetica ogni volta che un test genetico viene richiesto (10). L’erogazione di screening genetici per la malattia tromboembolica venosa varia considerevolmente tra le Regioni italiane, perfino nei centri che effettuano i test, in termini di indicazioni, protocolli laboratoristici, implicazioni cliniche e in ultimo nei costi sostenuti dai Sistemi Sanitari regionali (risultati non pubblicati, Ministero della Salute, progetto finanziato “Servizi di Genetica: organizzazione operativa integrata a livello regionale e sovraregionale, in particolare per le malattie rare”, realizzato da Dagna Bricarelli e collaboratori). Alla base di tutto, dalla mancanza di raccomandazioni basate su rigorose analisi delle evidenze disponibili.

La malattia tromboembolica venosa (VTE) è una patologia multifattoriale, causata da una interazione tra fattori ambientali e genetici (11). Secondo stime recenti, in Italia l’incidenza di VTE (primo episodio) è pari a 100/100.000 abitanti (12) e aumenta con l’età, variando tra 5/100.000 nei 15enni e 500/100.000 nei 75enni (13). La mortalità per VTE è 3/100.000 abitanti per anno (14). I polimorfismi genetici più comuni che predispongono alla VTE sono: il fattore V di Leiden (FVL) (sostituzione Arg506Gln), MTHFR C677T (polimorfismo di un singolo nucleotide) e il fattore II (protrombina) G20210A. È stato stimato che in Italia nel 2004 sono stati effettuati 15.366 test per il FVL, 13.968 per il fattore II e 13.667 per MTHFR, per un totale di 43,000 test, con un’alta probabilità di sottostima del dato (15, 16).

Le evidenze attuali suggeriscono che in totale circa il 20% dei pazienti con VTE è portatore di FVL e questa percentuale aumenta a circa il 50% in pazienti con una storia familiare di trombosi e circa al 60% nelle donne in gravidanza con trombosi (17)]. Il rischio relativo (RR) di VTE per i portatori eterozigoti della mutazione è pari circa a 8, ma per gli omozigoti aumenta di circa 80 volte. Per tutte le donne che assumono contraccettivi orali il RR per VTE è di circa 4, ma per le donne portatrici di FVL che assumono la pillola il RR aumenti di circa 80 volte. Tuttavia uno studio effettuato sulla popolazione indica che il VTE nei portatori del fattore V di Leiden si manifesta solo nel 12% dei casi al di sotto degli 80 anni (18). Come già detto, altri fattori di rischio incluse altre varianti geniche (fattore II e MTHFR) come pure fattori non genetici (fumo di sigaretta, immobilità, gravidanza, interventi chirurgici, contraccettivi orali) modificano il rischio di VTE in un individuo portatore del FVL. È importante notare che la maggior parte dei casi di VTE capitano in individui FVL negativi, da cui il problema dell’appropriatezza in generale di testare per il FVL (19). Dopo la rilevazione della presenza di un polimorfismo da parte di uno dei tre test, viene comunemente iniziata una terapia profilattica anticoagulante della durata di due anni, anche se l’evidenza della reale efficacia e costo-efficacia di tale condotta è limitata, con poche evidenze scientifiche generalmente ristrette al FVL (20-22).

Da queste premesse sorgono necessariamente importanti e urgenti interrogativi su quali individui sottoporre a screening:
- tutte le donne prima di prescrivere contraccettivi orali;
- tutte le donne con aborti spontanei ricorrenti;
- tutti i pazienti con indicazioni per chirurgia maggiore;
- solo individui ad alto rischio quali coloro con anamnesi familiare positiva di VTE o con trombosi ricorrente o episodio trombotico prima di 45 anni di età.


Per concludere, la qualità e la quantità delle evidenze scientifiche disponibili riguardo l’efficacia dei test genetici sono limitate, soprattutto quelle finalizzate alla diagnosi di genotipi mutanti che condizionano la suscettibilità a sviluppare patologie. La qualità e la quantità dell’evidenza scientifica sull’efficacia dei test genetici, in particolar modo dei test per la diagnosi di genotipi mutati che comportano un aumento del rischio di sviluppare particolari malattie, sono limitate. Il trial clinico “ideale”, capace di dimostrare l’efficacia di un particolare test genetico nel migliorare la sopravvivenza o la qualità di vita, è quasi impossibile da condurre, soprattutto perché richiederebbe un periodo di tempo troppo lungo, durante il quale è probabile che il test in questione diventi obsoleto. In assenza di tale trial, è necessario sviluppare un modello analitico che identifichi i tre maggiori ambiti della validità analitica, della validità clinica e dell’utilità clinica dei test genetici (ACCE). Le evidenze scientifiche disponibili per ognuno di questi tre ambiti dovrebbero essere ottenute dagli studi epidemiologici più appropriati e quindi tradotte in gradi di raccomandazione e linee-guida per la pratica clinica. In generale, con il presente progetto desideriamo colmare lo spazio che esiste tra le evidenze scientifiche e la pratica clinica riguardante i test genetici per la VTE applicando la metodologia ACCE con particolare riguardo al contesto italiano.

REFERENCES
1. Bellagio Statement. Genome-based Research and Population Health. Report of an expert workshop held at the Rockefeller Foundation Study and Conference Center, Bellagio, Italy, 14-20 April 2005.
2. www.phgen.com
3. Boccia S, Brand A, Brand H, Khoury M, Zimmern R. Public Health Genomics in Europe. Editorial. Italian Journal of Public Health, 2006; 3-4:5-
4. Boccia S, Ricciardi W. Challenges for the Italian Public Health Genomics Task Force. Letter. Italian Journal of Public Health, 2006; 3-4:113-4.
5. www.genetest.org
6. Haddow JE, Palomaki GE. ACCE: A Model Process for Evaluating Data on Emerging Genetic Tests. In: Human Genome Epidemiology: A Scientific Foundation for Using Genetic Information to Improve Health and Prevent Disease. Khoury M, Little J, Burke W (eds.), Oxford University Press, pp. 217-233, 2003.
7. http://www.eurogentest.org/
8. http://www.phgfoundation.org/
9. Dallapiccola B., Torrente I., Morena A.,Mingarelli R. “Censimento delle Strutture di Genetica medica e dei Test genetici in Italia- Anno 2004” Analysis (6/7):263-278, 2006.
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13. White RH. The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation 2003 17;107(23 Suppl 1):I4-8.
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