RICERCA ITALIANA     

BASI FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE PER L'USO APPROPRIATO DEGLI ANTIBIOTICI ANTIBATTERICI E LA PREVENZIONE DELLE RESISTENZE NEL PAZIENTE CRITICO.

Università degli Studi di Milano

Abstract

Il paziente affetto da infezioni gravi presenta variazioni fisiopatologiche che modificano fortemente la cinetica degli antibiotici. Questo comporta che i dosaggi usuali degli antibiotici possono non ottenere le concentrazioni efficaci nella sede d’infezione.
L’obiettivo del progetto è quello di valutare i parametri farmacocinetic/farmacodinamici (PK/PD) di farmaci anti-batterici che siano predittivi di efficacia nel paziente critico. Ulteriore obiettivo è correlare questi parametri all’emergenza di resistenze batteriche. I risultati di questi studi porteranno a definire meglio il dosaggio dei farmaci antibiotici nel paziente gravemente compromesso.
Il progetto , attraverso un approccio translazionale, si articola in fasi cliniche e di ricerca in laboratorio con interconnessione tra le varie unità di ricerca.
compiti primari delle due unità cliniche sarà quello di isolare, ove possibile, i patogeni responsabili dell’infezione, utilizzare gli antibiotici alle dosi tradizionalmente raccomandate,effettuare prelievi ematici seriali utilizzabili per determinare la farmacocinetica degli antibiotici utilizzati ed annotare il risultato clinico. In più l’unita di ricerca N°3 (S. Esposito-Napoli) effettuerà prelievi di liquido ascitico allo scopo di determinare la concentrazione di antibiotico in una particolare sede di infezione.
Allo scopo di ridurre la variabilità inter-laboratorio , la misurazione dei livelli e la misurazione della concentrazione minima inibente (MIC) degli antibiotici verrà centralizzata in due laboratori. In particolare i campioni di plasma e liquido ascitico verranno dosati centralmente nei laboratori dell’unità di ricerca N°2 (A.Novelli- Firenze) , mentre gli isolati batterici verranno inviati all’unità di ricerca N° 1 (F. Scaglione-Milano) per la valutazione MIC. I risultati delle MIC verranno inviati all’unità N°2 (A.Novelli- Firenze) per l’integrazione con i parametri cinetici in modo da ottenere i parametri PK/PD.
I dati farmacocinetici individuali verranno impiegati per delineare un profilo delle concentrazioni plasmatiche da correlare ai valori di MIC, delle MBC, curve di killing dei patogeni responsabili dell’infezione al fine di definire i seguenti parametri: Cmax, rapporto Cmax/MIC, tempo >MIC, AUC (Area Under Concentration) nelle 24 ore, AUIC (Area Under Inhibitory Concentration). I parametri PK/PD, a loro volta, verranno inviati alle unità cliniche per la correlazione con il risultato clinico. L’unità di ricerca N° 1 (F. Scaglione-Milano), inizierà contemporaneamente studi PK/PD in animali normali e neutropenici infettati con ceppi da collezione e con ceppi di provenienza dalle unità cliniche, in modo da determinare situazioni simili a quelle che si verificano nelle unità cliniche stesse. Da questi studi scaturiranno non solo i parametri che correlano meglio con l’eradicazione batterica ma anche le concentrazioni che bisogna ottenere nel sangue per arrivare alla misura ottimale che questi parametri devono avere per il successo clinico. In una seconda fase,i risultati di questi studi verranno inviati alle unità cliniche per impostare trattamenti più adeguati nell’uomo.
Alla fine i risultati ottenuti con i dosaggi tradizionali verranno confrontati con i risultati ottenuti con dosaggi adattati alle indicazione che derivano dagli studi in laboratorio. L’analisi statistica ottenuta mediante regressione logistica dei parametri microbiologici (MIC), di quelli farmacocinetici (Cmax, AUC), farmacodinamici (Cmax/MIC, AUC/MIC e AUIC) e i risultati clinici e batteriologici consentiranno di definire non solo l’antibiotico è efficace in termini di rapidità d’azione ma forniranno anche utili informazioni per definire quali la posologia e la durata ottimale della terapia, e infine la possibile insorgenza di resistenze batteriche nel corso del trattamento <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Francesco Scaglione Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

In passato, la terapia antimicrobica nel paziente critico settico è stata considerata come sovrapponibile a quella di altri tipi di pazienti meno compromessi, eventualmente modificata a seconda della funzionalità renale. Questo atteggiamento non ha tenuto conto delle profonde alterazioni tipiche del paziente critico settico (quali incremento del Vd, alterazione del legame proteico, alterazione della funzione epatica/renale e della perfusione d’organo), che fanno sì che livelli plasmatici e tissutali ottenibili con posologie e modalità di somministrazione definite su volontari sani, spesso siano insufficienti in questo tipo di pazienti e non permettano di ottenere i target PD individuati come ottimali . L'ottimizzazione della terapia antimicrobica nel paziente critico settico non può prescindere infatti da una valutazione PK/PD specifica in questa popolazione di pazienti, con l’obiettivo di ottenere un miglioramento della efficacia clinica, una maggiore eradicazione batterica e una riduzione del rischio di insorgenza di resistenze .

OBIETTIVI SPECIFICI DEL PROGRAMMA SARANNO PERTANTO I SEGUENTI:
I dati farmacocinetici individuali verranno correlati ai valori di MIC, delle MBC, curve di killing dei patogeni responsabili dell’infezione al fine di definire i seguenti parametri: Cmax, rapporto Cmax/MIC, tempo &gt;MIC, AUC (Area Under Curve) nelle 24 ore, AUIC (Area Under Inhibitory Concentration). Tale ultimo parametro è quello che potrà essere calcolato sulla base del rapporto AUC/MIC.
La regressione logistica multifattoriale verrà utilizzata per correlare le probabilità di guarigione, sia clinica sia batteriologica, con la somministrazione dell’antibiotico e con altre potenziali co-variabili; l’analisi di regressione proporzionale servirà per correlare il tempo di eradicazione batteriologica al sito di infezione con le stesse variabili indipendenti. Le stesse variabili dipendenti ed indipendenti verranno esaminate con l’analisi univariata. I parametri indipendenti includeranno: sito dell’infezione, patogeni responsabili, MIC dei patogeni, età e sesso dei pazienti, eventuale batteriemia, dati farmacocinetici ottenuti. L’analisi statistica ottenuta mediante regressione logistica dei parametri microbiologici (MIC), di quelli farmacocinetici (Cmax, AUC), farmacodinamici (Cmax/MIC, AUC/MIC e AUIC) e i risultati clinici e batteriologici consentiranno di definire non solo se l’antibiotico è efficace in termini di rapidità d’azione ma forniranno anche utili informazioni per definire quali la posologia e la durata ottimale della terapia, e infine la possibile insorgenza di resistenze batteriche nel corso del trattamento <<<

Risultati parziali attesi

Il programma di ricerca prevede la valutazione degli aspetti farmacodinamici e farmacocinetici di specifici antimicrobici di largo impiego nelle infezioni gravi.
L’approccio translazionale previsto dal programma di ricerca permetterà di ottenere informazioni dal paziente che verranno testate nell’animale da esperimento. I risultati ottenuti nell’animale forniranno parametri che permetteranno di ottimizzare il dosaggio degli antibiotici nel paziente.
In definitiva, i risultati di questi studi possono essere utili per determinare la dose e la durata ottimale di qualunque terapia antibiotica per qualunque patologia ad eziologia batterica e quindi per individuare il trattamento ottimale. Inoltre in pazienti con particolari caratteristiche fisiopatologiche come quelli in terapia intensiva o semplicemente affetti da infezioni gravi, sarà possibile personalizzare la dose e l’intervallo tra le dosi al fine di migliorare il risultato terapeutico sia in termini di eradicazione batteriologica, sia di prevenzione delle resistenze batteriche sia infine di riduzione degli effetti collaterali.
Questo non è di poco conto se si considera che queste infezioni determinano spesso la mortalità di pazienti neoplastici , oncoematologici, trapiantati e politraumatizzati che potrebbero sopravvivere alla loro malattia di base se solo si conoscessero le basi farmacologiche per il trattamento appropriato.
Infine non è da trascurare l’aspetto economico: queste infezioni determinano costi molto elevati per il sistema sanitario nazionale soprattutto per la prolungata degenza ospedaliera e per i molti farmaci aggiuntivi che il prolungamento della malattia richiede. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Nonostante l’acquisizione di antibiotici sempre più potenti e con nuovi meccanismi d’azione, la mortalità per malattie infettive mostra una tendenza all’aumento soprattutto in pazienti ad alto rischio di sepsi.
La Sepsi, cioè la attivazione di una infiammazione sistemica in risposta all’infezione (1), è una patologia estremamente frequente e gravata da un tasso di mortalità compreso tra il 20 ed il 50% nei pazienti più compromessi (2). Negli Stati Uniti la sepsi, che ha mostrato un incremento annuale di circa il 9% negli ultimi 20 anni, ha una incidenza pari a 750000 casi/anno e rappresenta la causa più frequente di morte nei pazienti “critici”, cioè nei pazienti ricoverati in Terapia Intensiva, provocando più di 200000 morti/anno (2). E’ stato osservato che la sepsi ha una incidenza 5-10 volte superiore nei pazienti in Terapia Intensiva rispetto a pazienti ricoverati in altri reparti (3); le cause sono da ricondursi non solo nella presenza di numerosi dispositivi invasivi, ma anche allo stato di compromissione generale e della risposta immunitaria tipica dei pazienti cosiddetti “critici”. L’evoluzione dello stato settico nel paziente critico è influenzato da molti fattori, quali la gravità della patologia, il timing del trattamento, l’immunocompetenza del paziente, e, non ultimo, dalla tempestiva e corretta scelta dei farmaci antimicrobici, somministrati in modo ottimale (4-6).
La chemioterapia antimicrobica sta attraversando da qualche anno un periodo di revisione critica delle regole sia per la scelta dei farmaci antimicrobici che per la loro posologia ottimale nel controllo delle malattie infettive, con l’obiettivo di potenziare l’efficacia del trattamento e di ridurre il rischio della selezione di microrganismi patogeni polichemioresistenti.
Il criterio più importante per una scelta razionale di un chemioterapico antimicrobico rimane ancora la definizione delle caratteristiche farmacodinamiche e cioè dello spettro di attività antimicrobica, del tipo di batteriocidia e della potenza antibatterica, che possono essere riassunti soprattutto nella concentrazione minima inibente (MIC) e battericida (MBC) (7-9).
Da un punto di vista farmacologico e clinico, uno degli obiettivi principali è rappresentato dal raggiungimento nella sede di infezione di concentrazioni di antibiotico superiori alle MIC per la specie patogena in causa: questo costituisce il secondo criterio di scelta, quello cioè farmacocinetico, che studia il destino dell’antibiotico nel nostro organismo, valutandone l’assorbimento, la distribuzione tissutale, l’eventuale biotrasformazione e la eliminazione e che è fondamentale al fine di ottenere l’eradicazione del patogeno. Indipendentemente dalla via di somministrazione prescelta è ormai dimostrato che le concentrazioni di antibiotico a livello della sede di infezione influenzano l’intensità e la durata dell'effetto ed, insieme al principale parametro farmacodinamico costituito dalla MIC, contribuiscono alla definizione della potenziale efficacia clinica, ottenuta valutando il rapporto tra i livelli di farmaco ottenibili alle posologie consigliate ed il valore delle MIC nei confronti delle specie patogene sensibili (10). Al fine di un migliore inquadramento farmacologico e di una ottimizzazione delle posologie delle principali classi di antibiotici e quindi del risultato terapeutico è necessario, inoltre, approfondire gli aspetti sperimentali di un ulteriore parametro farmacodinamico, rappresentato dalla dipendenza dell’effetto antimicrobico (batteriocidia o batteriostasi) rispettivamente dal tempo di contatto con i batteri, oppure dalla concentrazione raggiunta dalla molecola stessa. Gli antibiotici che agiscono sul DNA, RNA o sulla sintesi proteica (ad es. fluorochinoloni ed aminoglucosidi) hanno una batteriocidia favorita dal raggiungimento di concentrazioni elevate, anche se mantenute per un periodo di tempo relativamente breve, e possono essere pertanto classificati come concentrazione-dipendenti (11). Al contrario, gli antibiotici attivi sulla parete batterica (ad es. betalattamine e glicopeptidi) hanno una efficacia essenzialmente tempo-dipendente e necessitano pertanto di mantenere, per un tempo relativamente lungo, livelli di concentrazione nella sede di infezione superiori alla MIC per l’agente etiologico (11). Durante lo scorso decennio sono stati analizzati alcuni importanti parametri farmacocinetici, sia in vitro che in modelli animali, che sono serviti per individuare una correlazione abbastanza precisa con la efficacia terapeutica degli antibiotici: il primo è rappresentato dal mantenimento (espresso come percentuale dell’intervallo fra le somministrazioni) di concentrazioni ematiche superiori alla MIC (T?MIC), il secondo riguarda il quoziente fra il picco ematico (Cmax) e la MIC (Cmax/MIC) ed il terzo riassume entrambi nel rapporto fra l’area sottesa dalla curva delle concentrazioni ematiche per il tempo (AUC) e la MIC (AUC/MIC) (8, 11, 12, 13). Il significato di questi parametri varia in funzione del meccanismo di azione antimicrobica, condizionata dal T?MIC per le molecole tempo-dipendenti ed invece dal rapporto AUC/MIC (oppure Cmax/MIC) per quelle che esplicano un effetto dipendente dalla concentrazione. In teoria, possiamo ottimizzare nella pratica clinica il regime posologico degli antibiotici (dose, via di somministrazione ed intervallo fra le dosi), correlando opportunamente le conoscenze di farmacocinetica e di farmacodinamica relative a ciascuna classe di antibiotici. Per i fluorochinoloni i risultati osservati nei modelli sperimentali ed in alcuni studi clinici in corso di infezioni gravi in pazienti ospedalizzati indicano la necessità di raggiungere valori di almeno 100-125 nel rapporto AUC24h/MIC (definito anche da alcuni Autori come AUIC od area sotto la curva inibitoria) per ottenere l’efficacia terapeutica in caso di infezione sostenuta da specie Gram-negative e Gram-positive (con la probabile eccezione dello Streptococcus pneumonite) (14, 15, 16). Inoltre, è stato dimostrato che per questo tipo di antibiotici è necessario ottenere un rapporto Cmax/MIC di almeno 10-12 per garantire sia la risoluzione clinica che l’eradicazione batteriologica in almeno l’80% dei soggetti trattati (17). Quindi, il regime posologico ottimale per i fluorochinoloni deve tendere a raggiungere le massime concentrazioni, in quanto la batteriocidia si è dimostrata direttamente proporzionale ai valori di picco e tutti questi antibiotici possiedono un prolungato effetto post-antibiotico. Per le betalattamine un corretto regime posologico deve prolungare al massimo il tempo di esposizione batterica all’antibiotico, con mantenimento dei livelli sierici sopra le MIC (T&gt;MIC) almeno per un periodo di tempo pari al 40-70% dell’intervallo posologico (8, 11-13, 18, 19). Tuttavia, l’attività battericida tempo-dipendente delle betalattamine è in parte correlata anche alla effettiva concentrazione raggiunta nella sede di infezione, in funzione della chemiosensibilità del patogeno in causa. Infatti, quando il rapporto tra i livelli (tissutali e/o ematici) di antibiotico e la MIC (C/MIC) è elevato si osserva in genere una batteriocidia più rapida (20, 21). Data la notevole importanza di questi dati, negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi in pazienti critici (sepsi, polmoniti) allo scopo di determinare una correlazione tra una adeguata somministrazione dei chemioterapici e la risposta clinica-microbiologica (22, 23).
Tuttavia , non sono ancora definiti i parametri per la corretta impostazione della terapia antibiotica nei pazienti gravemente compromessi.

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22 Shams WE, Evans ME. Drugs 2005;65:949-991.
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