RICERCA ITALIANA     

Nuove prospettive sull'immunità innata e l'immunoterapia.

Università degli Studi di Napoli "Federico II"

Abstract

Il sistema immunitario innato e quello specifico cooperano strettamente nel controllo dei patogeni; il sitema innato è caratterizzato dal fatto che interviene prontamente in caso di invasione microbica, riconoscendo un serie di molecole dei microorganismi invasori che possono essere considerate una sorta di “firma molecolare”. Questo sistema dunque rappresenta la prima linea difensiva. Le strategie messe in atto dal sistema innato non sono però solo volte al riconoscimento di un ampio numero di strutture conservate espresso in maniera selettiva dai patogeni (e quindi non presenti nell’ospite), ma condizionano le funzioni del sistema immune specifico per mezzo di un intenso scambio di segnali. Il riconoscimento dei patogeni è principalmente basto su attività fagocitiche e sul riconoscimento dei ligandi specifici dei microorganismi (PAMPs, pathogen-associated molecular patterns), che si attua mediante l’espressione di recettori presenti su numerosi popolazioni cellulari (patter-recognition receptor, PRR). Questi recettori (Toll-like, NOD-like, e RIG-I-like Receptors), sono quelli coinvolti con l’eliminazione dei microrganismi invasori, essendo responsabili dell’attivazione dei processi infiammatori e del reclutamento ed attivazione di cellule capaci di eliminare i microrganismi stessi. Pertanto è ormai chiaro che una infezione riesce ad instaurarsi in maniera stabile solo se i patogeni sono in grado di superare la prima linea difensiva dell’ospite. La scoperta del ruolo centrale di Toll-like Receptors (TLR) come mediatori del segnale attivatorio, ha rivoluzionato alcuni aspetti dello studio sulla risposta immunitaria. Il legane attivatorio mediato da TLR è il ponte tra le difese innate e quelle adattative. Una volta che i linfociti tTCD4+ sono attivati, la loro differenziazione è controllata da una gamma di molecole solubili, tra le quali le citochine prodotte dalle cellule dendritiche. A complicare lo studio di questi interessanti fenomeni, è emerso recentemente il problema del polimorfismo genetico dei TLR, legato a mutazioni che coinvolgono un singolo nucleotide (SNPs). Tutti questi dati concorrono ad indicare che la variabilità nell’ambito di geni coinvolti con l’immunità innata giochi un ruolo importante nei meccanismi di ereditarietà che controllano la suscettibilità a malattie infettive. E’ chiaro che le ricerche volte al fine di chiarire la base molecolare e genetica dei meccanismi immunitari sono fondamentali per fornire nuovi strumenti diagnostici e prognostici, oltre che per mettere a punto strategie per il controllo di malattie infettive particolarmente severe.
Lo scopo principale di questo progetto è quello di determinare il ruolo di alcune molecole di origine microbica nell’attivazione della cellule del sistema immune innato, e nell’alterazione di alcune sue funzioni, al fine di mettere a punto strategie innovative efficaci nella terapia e prevenzione delle malattie trasmissibili. A tale scopo sarà analizzato il ruolo di molecole microbiche nella modulazione della risposta innata verso un microrganismi scelti come rappresentativi delle quattro più importanti classi di patogeni: batteri (Pseudomonas aeruginosa), virus (HIV e citomegalovirus), funghi (Aspergillus fumigatus) e protozoi (Trichomonas vaginalis). Questi microrganismi sono stati scelti non solo perché agenti eziologici di infezioni gravi estremamente diffuse, ma anche perché non di raro si trovano associati a provocare confezioni.
Per meglio capire i rapporti tra i microrganismi prescelti ed il sistema immunitario innato, saranno utilizzati differenti approcci sperimentali: l’effetto di molecole microbiche su diverse cellule bersaglio umane e murine, come linfociti, macrofagi, cellule dendritiche, cellule epiteliali, sarà valutato mediante l’uso di linee cellulari e cellule transfettate, che esprimono specificamente diversi TLRs, o che sono KO per alcuni geni dell’immunità innata. Tutte queste cellule saranno utilizzate per valutare mediante saggi funzionali in vitro, l’effetto biologico dei ligandi microbici. Sarà utilizzato un approccio sperimentale basato su sistemi di RNA interference, al fine di produrre sia cellule target dell’ospite che microrganismi incapaci di esprimere alcuni specifici geni. Per una fine caratterizzazione molecolare, saranno applicate tecniche proteomiche, basate sull’uso di elettroforesi capillare bidirezionale, spettrometria di massa, tecniche MALDI-TOF, elettroforesi bidimensionali e microsequenziamento di spot proteici. Infine, saranno allestiti esperimenti in vivo, utilizzando sia topi normali che animali tranfettati. I risultati che si prevede di ottenere ci permetteranno di chiarire alcuni dei meccanismi dell’immunità innata messi in atto per il controllo delle infezioni; tali risultati sono alla base per la messa a punto di strategie innovative per la prevenzione ed il controllo delle malattie trasmissibili. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Fabio Rossano Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obiettivo principale del progetto è quello di chiarire il ruolo specifico di alcuni meccanismi della risposta immunitaria innata nel controllo delle infezioni microbiche, al fine di mettere a punto strategie per la prevenzione ed il trattamento di gravi malattie trasmissibili. In particolare sarò determinato il ruolo di alcuni microorganisi e di molecole di derivazione microbica nella modulazione della risposta innata, studiando microoganismi modello che includono batteri, virus, funghi, e protozoi. I modelli microbici sono stati scelti non solo perchè importanti causa di frequenti infezioni, ma anche perchè sono spesso associati a provocare coinfezioni.

Gli obiettivi specifici del progetto sono:

Studiare il ruolo delle porine native e ricombinanti di P.aeruginosa nei meccanismi di immunità innata e nel controllo dell’infezione microbica, valutando l’attivazione di differenti cellule bersaglio dell’ospite e l’interazione tra le varie molecole coinvolte.
Studiare la capacità delle porine di stimolare la sintesi di peptidi antimicrobici, quali le defensine.
Verificare se la proteine della matrice di HIV p17, che svolge diverse attività biologiche sulle cellule esprimenti il recettore p17R, possa interferire con la maturazione delle cellule dell’immunità innata, provocando quindi una attivazione incontrollata del sistema immune ed un deficit funzionale.
Verificare se p17 è in grado di deregolare la risposta immune innata ad altri agenti infettivi.
Chiarire i meccanismi di immunità innata nelle infezioni da T.vaginalis.
Studiare l’effetto di alcune coinfezioni sulla modulazione della risposta innata dell’ospite, in particolare studiando aspetti del ruolo di T.vaginalis nella trasmissione di HIV e l’effetto del parassitismo di M.hominis in T.vaginalis sulla risposta innata alle infezioni provocate dal protozoo.
Valutare se molecole di T.vaginalis possano modulare l’espressione del recettore per p17, al fine di dimostrare se ligandi protozoari possono alterare in qualche maniera le attività fisiologiche di p17, influenzando quindi l’evoluzione dell'infezione da virus HIV.
Chiarire i complessi rapporti tra la variabilità genomica dell’ospite e la sensibilità alle infezioni, in un modello fungino; in particolare valutando l’interferenza del polimorfismo dei geni codificanti TLR con la trasduzione del segnale attivatorio, la risposta trascrizionale ed i processi di interazione tra cellule coinvolte. <<<

Risultati parziali attesi

Questo progetto si prefigge di determinare il ruolo di alcuni meccanismi di immunità innata nel controllo di alcune infezioni, al fine di porre le basi per un razionale disegno di farmaci e vaccini. Sarà analizzato il ruolo di differenti sistemi microbici scelti come modello: batteri (Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma hominis), virus (HIV, citomegalovirus e matapneumovirus), funghi (Aspergillus fumigatus) e protozoi (Trichomonas vaginalis). Questi microorganismi sono stati scelti non solo perché causa di infezioni severe estremamente diffuse, ma anche perché le infezioni si presentano spesso associate.
I risultati preposti verranno raggiunti utilizzando approcci sperimentali innovativi: genotipizzazione dei polimorfismi genetici per il geni codificanti TLR2 e TLR4, utilizzo di cellule bersaglio sia umane che murine transfettate, uso di tecniche di RNA interference per silenziare l’espressione di specifici geni, uso di microarrays per valutare l’espressione genica, ottenimento di proteine ricombinanti in sistemi eucariotici, ottenimento di molecole ricombinanti e native mutate, uso di sistemi robotizzati per la produzione di anticopri monoclonali, uso di tecniche proteomiche, uso di topi transgenici per esperimenti in vivo.
L’applicazione delle complesse delle tecniche proposte e l’approccio sperimentale delle differenti UO, porterà al chiarimento di meccanismi di immunità innata verso infezioni microbiche fino ad oggi in buona parte sconosciuti. La comprensione di tutti i meccansimi coinvolti con il controllo delle infezioni è fondamentale per la messa a punto di terapie innovative e per il disegno di vaccini efficaci.

I principali risultati attesi saranno di seguito elencati:
Produzione di porine ricombinanti da vari batteri Gram-negativi ottenute come proteine di coniugazione con frammenti proteici, come glutatione S-transferasi o β-galattosidasi, dai quali si puo' rimuovere facilmente mediante trombina oppure bromuro di cianogeno. Tali proteine ricombinanti saranno usate per stimolare cellule dell’immunità innata, al fine di valutarne il ruolo nei mecccanismi di controllo dell’infezione.
Transfezione di Fibroblasti CHO-K1 (Chinese Hamster Ovary) con diversi vettori al fine di ottenere linee stabili che esprimono rispettivamente CD14, TLR2, TLR4.
Inserimento dei geni tlr4 e tlr2 mediante un vettore retrovirale in cellule THP1-CD14
Valutazione dell'espressione di beta-defensine prodotte dalle cellule bersaglio in seguito alla simolazione con ligandi mcirobici, mediante real time-PCR.
Comprendere se la proteina di matrice p17 di HIV possa essere direttamente implicata nell’instaurarsi dei fenomeni disregolatori ed attivatori che si osservano, nel corso dell’infezione, a carico del sistema immunitario innato. L’uso di saggi fenotipico-funzionali (espressione dei marcatori di attivazione e/o di molecole costimolatorie; produzione di citochine e chemochine; saggi di priming di linfociti T allogenici naive; valutazione dell’apoptosi) permetterà di verificare l’attivazione e/o maturazione delle cellule a seguito del trattamento con p17 .
Identificazione della via di segnale attraverso la quale p17 porta all’attivazione del fattore trascrizionale AP-1, in particolare il coinvolgimento della via che comprende l’attivazione delle chinasi PI3K/Akt, la fosfatasi antagonista PTEN e la famiglia delle ERK, che permetterà di comprendere i meccanismi molecolari con cui la proteina virale attiva selettivamente alcune funzioni cellulari. Si potrà quindi verificare se la p17 inneschi, attraverso l’interazione con il proprio recettore, vie di attivazione anomale e/o incomplete che si possano configurare come una strategia di evasione immunitaria di HIV.
I risultati che otteremo utilizzando varianti mutate e/o delete di p17 permetteranno di identificare la famiglia biochimica a cui appartiene p17R, mentre le indicazioni che ci verranno date dall’applicazione di tecniche di proteomica permetteranno l’identificazione molecolare di p17R. L’insieme di queste conoscenze sarà utile per disegnare nuove strategie molecolari volte a inibire l’interazione p17/p17R o gli effetti da essa indotti.
Dai dati che otterremo usando il modello di infezione di HMPV su diversi sistemi cellulari ci si attende di comprendere con quali meccanismi esso interagisca con l’attivazione delle vie della risposta innata. In particolare i risultati daranno risposta circa il coinvolgimento di vie di segnale TLR-mediate. Questi risultati saranno propedeutici alla possibilità di modulare la risposta all’infezione e la conseguente patogenicità del virus, utilizzando ligandi di TLR specifici. Conoscenze più approfondite in questo campo potrebbero aiutare a sviluppare adeguate strategie terapeutiche volte ad attenuare gli effetti patogenetici acuti e cronici indotti da HMPV.
Chiarire alcuni meccanismi della risposta immune innata nell’infezione provocata dal protozoo parassita T.vaginalis. In particolare sarà caratterizzato il ruolo di alcune molecole ipoteticamente in grado di attivare i Pattern-Recognition Receptors (PRR) espressi da alcune cellule dell’ospite (cellule vaginali, di ecto ed endocervice, monociti e cellule dendritiche); i risultati attesi permetteranno di chiarire le strategie utilizzate dal protozoo per manipolare la risposta immune. Inoltre, verrà studiato l’effetto sulla risposta immune innata in corso di co-infezioni, ed in particolare alcuni aspetti riguardanti il ruolo del protozoo nella trasmissione di HIV e gli effetti legati alla presenza del simbionte Mycoplasma hominis.
Valutare il pattern di secrezione di citochine prodotte da monociti e DCs (in particolare TNF, IL-1 beta, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IFN gamma e alfa) in risposta alla stimolazione con i ligandi microbici (T.vaginalis interi, BspA-like proteins, LPGs, e perforine). I risultati ottenuti permetteranno di determinare il ruolo dei ligandi protozoari nell’immunità innata verso le infezioni da T.vaginalis.
Studiare l’influenza della simbiosi con M.hominis sulla risposta immune innata, per mezzo di esperimenti di stimolazione delle cellule bersaglio dell’ospite utilizzando protozoi parassitati da M.hominis; in questi esperimenti saranno prodotti ed utilizzati ceppi isogenici di protozoi infettati e non infettati, al fine di escludere ogni influenza legata alla variabilità tra i vari isolati protozoari.
Conferma del ruolo di TLRs coinvolti nella risposta a T.vaginalis, utilizzando tecniche di RNA interferenza al fine di spegnere l’epressione di determinati TLRs in cellule THP-1.
Analisi dei ligandi microbici mediante vari approccci quali: a) l’analisi proteomica di protozoi dopo contatto con cellule bersaglio; b) la produzione di un ampio numero di anticorpi monoclonali specifici per antigeni di T.vaginalis, utilizzando il sistema robotico automatizzato in grado di generare e coltivare ibridomi che saranno utilizzati per caratterizzare molecole ipoteticamente coivolte con i meccanismi di stimolazione o modulazione della risposta immune innata dell’ospite; c) microarrys per valutare l’epressione di geni specifici
Identificazione di ligandi da T.vaginalis capaci di legare i recettori dell’immunità innata, stimolando cellule bersaglio con microorganismi transfettati, nei queli sino stati silenziati, mediante RNA interference, alcuni geni codificanti molecole coinvolte con l’immunità innata.
Determinare se la stimolazione delle cellule bersaglio da ligandi protozoari, può influenzare il ruolo fiosiologico di p17, e quindi il destino dell’infezione da HIV.
Determinazione della rilevanza di SNPs di TLRs nella suscettibilità ad infezioni virali e fungine dopo trapianto emopoietico aploidentico.
Determinazione del genotipo polimorfo in TLR2 (Arg677Tpr ed Arg753Gln), TLR4 (Asp299Gly e Thr399Ile) e TLR9 (T-1923C, T-1486C, T-1237C, G1174A e G2848A) mediante amplificazione PCR bidirezionale degli alleli specifici (Bi-PASA).
Messa a punto di modello sperimentale per la ricostituzione autologa di cellule staminali dell’ospite. In questo modello sperimentale saranno ulteriormente studiate le possibili interferenze da parte del polimorfismo di TLRs nelle vie metaboliche di traduzione del segnale, nelle risposte transcrizionali ed interazioni cellula-cellula. Il protocollo sperimentale prevede la trasfezione in vitro di DC pulsate con antigeni fungini o virali; quindi il trasferimento di DC così pulsate in topi trapiantati e non, con specifici difetti genetici di citochine Th1 (INF-gamma) o Th2 (IL-4, IL-10), di molecole di costimolazione (CD80, CD86 e CD28) o di TLRs (TLR2, TLR4, TLR9) al fine di verificarne l'attività vaccinante nel primo caso e terapeutica nel secondo.
Caratterizzazione dell’attività fagocitaria di polimorfonucleati e cellule dendritiche esposte per tempi diversi a A.fumigatus
Valutazione dell’espressione di TLR ed attivazione delle vie metaboliche (Myd88-dipendenti od -indipendenti) di propagazione del segnale di attivazione dei TLR ai geni bersaglio. Le indagini verranno condotte mediante valutazione quantitativa dell'espressione genica di mRNA specifici in real-time RT-PCR.
Valutazione della produzione di citochine.da parte di DC e PMN esposti ai funghi nelle diverse condizioni. Saranno determinati i livelli di produzione di IL-12p70, IL-4, IL-10 in DC e TNF-alfa; ed IL-10 sia mediante espressione degli mRNA specifici in real-time RT-PCR che come attività secretoria nei sovranatanti di coltura mediante test Elisa e/o ELISPOT).
Valutazione del grado di attivazione di DC monitorando l'espressione di molecole di costimolazione (CD80, CD86, CD40 e CD40L) e di antigeni di istocompatibilita' (MHC ed HLA classe I e II) mediante citofluorimetro (FACS, Becton Dickinson)
Valutazione del priming di linfociti Th in vitro da parte di DCs "pulsate" con antigeni microbici e cimentate con linfociti T CD4+. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La comprensione della biologia dei patogeni e dei meccanismi alla base del controllo delle infezioni è fondamentale per la produzione di nuovi farmaci e vaccini efficaci. Purtroppo non sono completamente chiariti i meccanismi immunologici messi in atto nelle prime fasi dell’infezione, cruciali per l’evoluzione della malattia. In questa fase, gioca un ruolo di importanza primaria l’immunità innata, che riconosce rapidamente e risponde ai patogeni (Akira S, et al Cell 124, 783, 2006); inoltre è proprio il sistema innato che coordina il futuro sviluppo della risposta specifica (Akira S, et al Nat Immunol 2, 675, 2001). L’immunità innata è principalmente mediata da cellule fagocitarie (macrofagi e cellule dendritiche), che producono citochine ed effettori tossici. A differenza di ciò che si è pensato a lungo, questo sistema non è totalmente aspecifico, ma è in grado di riconoscere i patogeni mediante gruppi di recettori (Pattern-recogniton receptors) quali Toll-like, NOD-like, eRIG-I-like receptors (Martinon F, et al Trends Immunol 26, 447, 2005). Questi sono coinvolti l’eliminazione dei microrganismi, attivando la reazione infiammatoria e richiamando fagociti e cellule effettrici: in pratica, la capacità di un patogeno di stabilire un’infezione dipende dalla sua capacità di superare questa prima linea difensiva. Con la scoperta dei recettori Toll-like (TLRs) e dei loro ligandi, il ruolo dell'immunità innata nella regolazione dell'immunità adattativa è divenuta un'area di interesse elevato (Akira S., and Takeda, K. 2004. Nat. Rev. Immunol. 4: 499). Le enormi diversità tra organismi microbici probabilmente è la ragione per cui il sistema innato ha sviluppato meccanismi per identificare strutture “non-self”, molecole o, come suggerito recentemente, "modelli molecolari". I TLRs sono recettori transmembrana con sequenze aminoacidiche extracellulari ripetitive ricche in leucina, ed un dominio intracellulare di traduzione del segnale. TLRs sono espressi in monociti, macrofagi e neutrofili. E’ documentato che, ad eccezione di forme atipiche e rare, l’LPS dei batteri Gram-negativi è riconosciuto da TLR4 e MD-2 (K. Hoshino, et al. 1999. J Immunol 162: 3749). TLR2 apparentemente ha l'abilità di riconoscere numerose strutture potenzialmente patogene di batteri, virus, funghi o parassiti (Kirschning C.J. and Schumann R.R. 2002. Curr Top Microbiol Immunol 270 :121). La stimolazione di TLR2 apparentemente sembra anche coinvolta nella induzione di attività fagocitiche ed apoptosi. TLR9 è un recettore intracellulare di oligonucleotidi batterici ricchi in CpG (Hemmi H., et al. 2000. Nature 408: 740). Inoltre, diversi TLRs innescano vie metaboliche di attivazione intracellulare distinte e fattori di trascrizione che guidano risposte biologiche specifiche contro i patogeni. La scoperta di variazioni genetiche di queste proteine causata da SNPs ha promosso i primi studi verso l’individuazione di un potenziale collegamento tra variazioni genomiche dell’ospite e suscettibilità ad infezioni. E’ stato documentato che i due frequenti SNPs di TLR-4, Asp299Gly e Thr399Ile, influenzano l'attivazione di cellule in vitro. SNPs in geni TLR2 (Arg753Gln) e TLR4 (Asp299Gly, Thr399Ile) sono stati collegati a variazioni nella risposta a Stafilococchi, infezioni da Gram-negativi e shock settico. Inoltre, nei soggetti portatori di SNPs sono state osservate variazioni nella risposta infiammatoria verso questi microrganismi. (Agnese D.M., et al. 2002. J Infect Dis 186: 1522).
I microorganismi studiati in questo progetto, e brevemente presentati di seguito, sono stati scelti in quanto ottimi rappresentanti delle maggiori classi di patogeni, in quanto sono frequentemente associate in coinfezioni, ed infine perchè esprimono molecole che studi precedenti indicano come probabili ligandi per il sistema immune innato.
Pseudomonas aeruginosa è un patogeno opportunista Gram-negativo responsabile di pneumopatie in pazienti affetti da fibrosi cistica e importante causa di infezioni nosocomiali. La porina F di P. aeruginosa e' una proteina trimerica della membrana esterna che svolge un ruolo fondamentale nelle prime fasi del processo infettivo, contribuendo all’adesione del batterio alle cellule epiteliali e alla formazione del biofilm, caratteristica che la rende un candidato ideale per la progettazione di un vaccino e per la caratterizzazione dell'interazione con il sistema immunitario.
L’aspergillosi invasiva ed infezioni da Cytomegalovirus sono le maggiori cause di morbidità/mortalità dopo trapianto ematopoietico aploidentico (Perruccio K., et al. 2005. Blood.106: 4397). La prolungata neutropenia, la deplezione di cellule T, la malattia da rigetto, e la somministrazione di agenti immunodepressivi sono fattori che contribuiscono all’incidenza delle infezioni. Il fatto che solo alcuni pazienti con livelli simili di immunosuppressione sviluppa infezione, suggerisce che altri fattori da definire, contribuiscono alla suscettibilità alle infezioni. In un studio preliminare in pazienti sottoposti a trapianto emopoietico allogenico è stata documentata l'associazione di SNPs dei geni di TLR1 e TLR6 con la suscettibilità ad aspergillosi invasiva (Kesh S, et al 2005. Ann.N.Y.Acad. Sci. 1062:95).
Il virus HIV ha sviluppato potenti strategie per contrastare la risposta dell’ospite. Numerose evidenze sperimentali hanno mostrato che l’infezione da HIV conduce ad un’attivazione alterata del sistema immunitario, caratterizzata da forti anomalie nell’assetto della produzione di citochine, disfunzione e morte cellulare (Grossman Z, et al 2006. Nat Med 12:289-95). La proteina di matrice p17 è una proteina strutturale che svolge un ruolo fondamentale durante il ciclo vitale di HIV. Come proteina disgiunta dalla particella virale, p17 può agire su linfociti T attivati aumentandone il ritmo proliferativo e facilitando in essi la replicazione di HIV (De Francesco MA, et al. 1998. AIDS 12:245-52). Inoltre p17 contribuisce all’attivazione e alla differenziazione linfocitaria indotta da IL-2, IL-12, IL-15 in cellule T (De Francesco MA, et al. 2002. Proc Natl Acad Sci USA 99:9972-7) che NK (Vitale M, et al. 2003. Br J Hematol 120:337). La proteina virale esercita la sua azione a seguito di legame con un recettore cellulare (p17R), inducibile sui linfociti T, ed espresso costitutivamente su altri elementi del sistema immunitario. L’insieme di queste proprietà lascia supporre che p17 partecipi al complesso network di fattori che disregolano la funzione immunologica.
Trichomonas vaginalis, è causa dell’infezione a trasmissione sessuale non virale più frequente (World Health Organization, Geneva, 2001), ed è strettamente correlato alla trasmissione di HIV (Soper D AmJObstetGynecol 190, 281, 2004), a tumori invasivi della cervice (Nanda N, et al. Expert Rev Anti Infect Ther 4, 125, 2006) e parto pretermine (Cotch MF, et al. Sex Transm Dis 24, 353, 1997). T.vaginalis è il solo protozoo parassita che ha stabilito un rapporto simbiotico con un procariote patogeno (Mycoplasma hominis) (Rappelli P, et al Lancet, 352, 1286, 1998). T.vaginalis induce maturazione di cellule dendritiche e stimola i macrofagi a secernere citochine proinfiammatorie (K Scott, et al Immunology 116, 245,2005). Inoltre, la presenza di M.hominis up-regola la produzione di tali citochine e induce secrezione di IL-10. Tutti questi dati indicano che la risposta innata e la presenza del simbionte influenzano l’evoluzione dell’infezione protozoaria. Dati recenti indicano che T.vaginalis (solo o in associazione con M.hominis) facilita la trasmissione di HIV: infatti, l’infiammazione mucosale recluta linfociti e macrofagi; inoltre il rischio di acquisizione di HIV è fortemente aumentato in caso di co-infezioni perché lo stato infiammatorio può bloccare l’effetto protettivo della Langherina, una lectina di tipo C espressa dalle cellule di Langherans, che previene la trasmissione di HIV alle stesse cellule esprimenti (de Witte L, et al Nat Med 13, 367, 2007). <<<