RICERCA ITALIANA     

Peptidi oressigeni ed anoressigeni: elementi di un sistema integrato che regola la motilità gastrointestinale e l'attività cardiaca.

Università degli Studi di Palermo

Abstract

E’ noto che molti peptidi gastrointestinali (GI) influenzano il bilancio energetico e l’assunzione degli alimenti. La maggior parte dei peptidi coinvolti nel comportamento alimentare, agisce incrementando il senso di sazietà (peptidi anoressigeni, per es. "glucagon-like peptides”), altri, invece, stimolano l’appetito e l’assunzione del cibo (peptidi oressigeni, per es. le oressine). E’ stato ben documentato che questi peptidi possono agire direttamente sui neuroni ipotalamici che regolano l’appetito e/o indirettamente attraverso archi riflessi; in ogni caso, effetti locali sulla motilità GI potrebbero contribuire a modificare il bilancio energetico, variando la velocità alla quale i principi alimentari sono digeriti e assorbiti nel sangue. E’ interessante notare che molti peptidi intestinali influenzano anche il sistema cardiovascolare o attraverso i centri del sistema nervoso autonomo e/o attraverso un’azione diretta sul cuore. Considerando che i peptidi intestinali possono rappresentare un target terapeutico nel trattamento di disfunzioni alimentari, la presente ricerca si propone di chiarire se e come peptidi oressigeni [oressina A (OXA) e oressina B (OXB)] ed anoressigeni [“glucagon-like peptides” (GLP-1 e GLP-2)] modulano perifericamente la motilità GI e l’attività cardiaca. A questo scopo saranno effettuati studi in vitro per analizzare, nei roditori, gli effetti indotti dai peptidi sulla contrattilità del muscolo liscio GI e del muscolo cardiaco, il meccanismo d’azione, la localizzazione dei recettori, le vie di trasduzione del segnale e le interazioni con altri mediatori chimici. Sarà valutata l’eventuale influenza dello stato nutrizionale sulla funzionalità dei peptidi, sulla loro espressione e su quella dei loro recettori ripetendo i protocolli su animali alimentati ad libitum e digiuni da 48/72 ore.
Gli effetti dei peptidi sull’attività spontanea (meccanica ed elettrica) di stomaco, intestino tenue e crasso sarano studiati usando la tecnica del bagno d’organo e di registrazione microelettrodica intracellulare. Priorità sarà data allo stomaco, poiché il rallentamento dello svuotamento gastrico è un importante meccanismo alla base della sazietà. Per analizzare se OXA, OXB, GLP-1 e GLP-2 influenzano direttamente la performance cardiaca sarà utilizzato il cuore di ratto isolato e perfuso secondo Langendorff. Per stabilire il tipo di recettore implicato nella risposta osservata saranno usati antagonisti selettivi. Informazioni qualitative e quantitative sulle possibili interazioni tra i peptidi oressigeni ed anoressigeni saranno ottenute comparando gli effetti di ciascun peptide con quelli ottenuti in presenza degli altri. Nei segmenti GI sarà verificata l’ipotesi che i peptidi possano causare effetti indiretti attraverso il rilascio di neurtrasmettitori/mediatori chimici attraverso l’uso di ben conosciuti antagonisti farmacologici. Le risposte eccitatorie ed inibitorie indotte dall’attivazione elettrica dei neuroni enterici saranno analizzate prima e dopo trattamento con OXA, OXB, GLP-1 e GLP-2 per accertare un possibile ruolo modulatorio esercitato dai peptidi oressigeni e/o anoressigeni sulla neurotrasmissione. Alla luce dell’importanza esercitata dal sistema colinergico e dall’ossido nitrico (NO) nella regolazione dell’attività cardiaca, saranno esaminate le eventuali interazioni fra i peptidi e l’acetilcolina o l’NO usando antagonisti selettivi dei diversi tipi di recettori muscarinici o inibitori dell’ NO pathway. Le vie di trasduzione del segnale accoppiate ai recettori saranno studiate analizzando, nei due sistemi, le risposte causate dai peptidi in presenza di sostanze in grado di inibire differenti tappe biochimiche. Esperimenti di immunoistochimica/immunofluorescenza saranno effettuati per valutare, nel tratto GI dei due gruppi di animali, presenza, distribuzione e localizzazione cellulare (neuroni enterici, cellule muscolari e/o cellule enteroendocrine) delle molecole oggetto di studio. Particolare attenzione sarà posta ad evidenziare l’eventuale presenza di peptidi e dei loro recettori sulle cellule interstiziali di Cajal (ICC), in considerazione della loro importanza nel controllo della motilità GI. Differenze quantitative tra i differenti livelli del tratto GI, sia in condizioni basali che negli animali digiuni, saranno analizzate anche tramite western blot. Esperimenti con doppia marcatura ci permetteranno di esaminare nel tessuto GI se più di un recettore è presente sullo stesso tipo cellulare, o l’eventuale co-espressione di ciascun peptide e/o recettore con altri mediatori chimici. Analisi di immunofluorescenza e di Western blot saranno svolte per valutare espressione e compartimentalizzazione dei recettori anche nelle diverse regioni cardiache. I risultati ottenuti potrebbero essere d’aiuto non solo per approfondire la biologia degli ormoni peptidici ma anche per identificare eventuali bersagli di intervento terapeutico in disfunzioni correlate all’alimentazione. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Flavia Rita Mulè Università degli Studi di PALERMO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Questo progetto si propone di studiare alcune azioni biologiche, poco analizzate ed ancora non del tutto comprese, di alcuni peptidi oressigeni ed anoressigeni (oressine, "glucagon-like peptides") relative alla regolazione periferica della motilità gastrointestinale (GI) e della funzione cardiaca. Specificamente, l’obiettivo primario della ricerca è di definire il ruolo funzionale di oressina A (OXA), oressina B (OXB), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e GLP-2 nella modulazione periferica della contrattilità GI e cardiaca. In quest’ottica, saranno analizzati gli effeti indotti dai peptidi, il loro meccanismo d’azione, la localizzazione dei recettori, la trasduzione del segnale e le interazioni con neurotrasmettitori implicati nel controllo della motilità GI e dell’attività cardiaca nei roditori. Saranno anche valutati le conseguenze dell’alimentazione sulle risposte ai peptidi e sull’espressione dei recettori.
Scopi specifici:
1) Esaminare gli effetti dei peptidi sulla contrattilità di porzioni del tratto GI, sulla performance cardiaca e reattività coronaria
2) Caratterizzare farmacologicamente quali tipi di recettori per i peptidi sono presenti e quali sottotipi sono dominanti in termini di funzione e densità in ciascuna preparazione.
3) Valutare l’espressione basale e localizzazione dei recettori per i peptidi nei differenti tipi cellulari (cellule muscolari, neuroni, cellule pacemaker, cellule epiteliali ed endoteliali) attraverso tecniche di western blot, immunonoistochimica e/o immunofluorescenza.
4) Analizzare il meccanismo d’azione dei peptidi valutando il possibile coinvolgimento di neurotrasmettitori e/o di altri mediatori chimici.
5) Definire le vie biochimiche di trasduzione del segnale accoppiate con i differenti recettori in ciscuna preparazione; capire se un tipo di recettore può essere accoppiato con differenti meccanismi biochimici in base alla diversa distribuzione cellulare e chiarire l’attivazione sequenziale dei vari enzimi coinvolti nel processo “a cascata”.
6) Esaminare le possibili interazioni fra i peptidi oressigeni ed anoressigeni e fra i peptidi ed altri neurotrasmettitori coinvolti nel controllo della motilità GI e dell’attività cardiaca attraverso un’analisi morfo-funzionale.
7) Analizzare l’impatto dell’alimentazione sulla funzionalità dei peptidi e sull’espressione dei loro recettori usando due gruppi di animali: animali liberi di alimentarsi vs. animali digiuni da almeno 48 ore.
I risultati di questi studi potrebbero fornire ulteriori informazioni sulla biologia dei peptidi oressigeni ed anoressigeni con marcate conseguenze funzionali in considerazione del ruolo cruciale svolto dal sistema gastrointestinale e cardiovascolare nell’assorbimento, distribuzione e disponibilità dei nutrienti ingeriti. Riteniamo che una migliore comprensione della funzione di ciascun peptide potrebbe aiutare nell’identificare eventuali bersagli per interventi terapeutici in malattie correlate all’alimentazione. <<<

Risultati parziali attesi

Il presente progetto si propone di chiarire l’importanza relativa di peptidi oressigeni, quali oressina A (OXA) e oressina B (OXB), ed anoressigeni, quali “glucagon-like peptides” (GLP-1 e GLP-2) nel controllo periferico della contrattilità della muscolatura gastrointestinale (GI) e cardiaca. La presenza di un’influenza periferica diretta sulla motilità GI e sull’attività cardiaca può risultare di grande importanza ai fini dell’omeostasi energetica poiché l’assorbimento e la distribuzione dei nutrienti ingeriti richiedono un’adeguata velocità di propulsione GI e un apporto appropriato di sangue. Considerando che gli effetti dei peptidi sulla muscolatura GI e cardiaca sono stati fino ad oggi esaminati utilizzando modelli in vivo, l’innovazione principale di questa ricerca consiste nello studiare l’azione dei peptidi in vitro, approccio che ci consentirà di esaminare i meccanismi cellulari responsabili delle risposte ottenute. I risultati, potranno inoltre, assumere rilievo particolare per correlare l’azione di ciascun peptide allo stato nutrizionale.
Una parte del progetto valuterà il ruolo fisiologico di peptidi oressigeni ed anoressigeni come regolatori periferici della contrattilità GI in vitro. I risultati raggiunti in base agli studi fisiologici, farmacologici e morfologici potrebbero provare che la modulazione periferica della motilità GI è un importante meccanismo nella regolazione a breve termine del bilancio energetico. E’ possibile prevedere di ottenere azioni opposte e contrastanti dei peptidi oressigeni ed anoressigeni a dimostrazione che entrambi i tipi di peptidi agiscono in maniera coordinata per regolare ed adeguare la motilità GI in rapporto allo stato nutrizionale. E’ anche ipotizzabile che i livelli dei peptidi e/o l’espressione dei loro recettori siano inversamente correlati in relazione, rispettivamente, allo stato di digiuno o sazietà.
L’altra parte del progetto è rivolta a valutare se i peptidi oressigeni e quelli anoressigeni esercitano effetti periferici sul cuore indipendentemente dalla trasmissione nervosa autonoma. E’ possibile infatti, come dimostrato dalla prof. Cerra e collaboratori, per altri peptidi che agiscono a livello centrale (es. Hippocampal Cholinergic Neurostimulating Peptide), che anche OXA, OXB, GLP-1 e GLP-2 possano influenzare direttamente la performance cardiaca basale (cronotropismo, inotropismo, lusitropismo, reattività coronarica). E’ presumibile che i due gruppi di peptidi, dati i loro effetti antagonisti sulla regolazione a breve termine dell’appetito e della sazietà, possano direttamente influenzare le funzioni cardiache e coronariche con interazioni reciproche. I risultati, ottenuti su ratti sia in condizione di nutrizione normale che privati del cibo, contribuiranno a chiarire se gli effetti cardiaci di questi peptidi sono influenzati dallo stato nutrizionale. Questi dati forniranno importanti indicazioni sul rapporto tra funzione cardiaca ed omeostasi energetica con oressine e “glucagon-like peptides” come links molecolari.
Sintesi dei principali risultati attesi:
1. Modificazioni dell’attività meccanica e/o elettrica spontanea indotte dai peptidi nel tratto GI. Il tipo di risposta potrebbe dipendere dalla particolare regione GI considerata.
2. Differenze nelle risposte causate dai peptidi nella muscolatura longitudinale e circolare e, quindi, coinvolgimento nella modulazione dell’attività peristaltica.
3. Modificazioni della performance cardiaca basale (cronotropismo, inotropismo, lusitropismo, reattività coronarica) dopo perfusione con i peptidi.
4. Possibili interazioni tra i peptidi: sinergismo, sommazione, potenziamento e/o antagonismo in ciascun sistema.
5. Presenza e caratterizzazione, nel tratto GI, di tipi cellulari esprimenti OXA, OXB, GLP-1 o GLP-2 o i loro rispettivi recettori, anche in rapporto allo stato nutrizionale.
6. Presenza e caratterizzazione, nel cuore, di tipi cellulari esprimenti i recettori per OXA, OXB, GLP-1 o GLP-2, anche in rapporto allo stato nutrizionale.
7. Azione diretta dei peptidi sulle cellule muscolari lisce e/o azione indiretta attraverso rilascio di altri mediatori chimici
8. Identificazione di specifici set di neuroni enterici esprimenti recettori per i peptidi.
9. Modulazione esercitata dai peptidi sulla neurotrasmissione enterica in rapporto alla loro azione biologica antitetica.
10. Identificazione delle cascate intracellulari del segnale in ciascun sistema.
11. Possibili interazioni con i recettori colinergici e con il sistema NO nel cuore.
La dimostrazione che i diversi peptidi svolgono funzioni opposte nella modulazione dell’attività intestinale permetterà di mettere in luce il ruolo della propulsione gastrointestinale come un meccanismo chiave nella regolazione a breve termine del “food intake”, aggiungendo una nuova dimensione agli usi potenziali nel trattamento di disordini metabolici correlati all’assunzione alimentare. I risultati potrebbero anche aprire la strada a studi sulle potenzialità mediche di questi peptidi con applicazioni diagnostiche e/o terapeutiche, inclusa la possibilità di progettare sostanze che regolano la funzione cardiaca in condizioni fisiopatologiche correlate alla nutrizione (i.e. ipertensione, obesità, diabete). <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

L’alimentazione è una funzione vitale ed una componente essenziale della vita normale di ciascun individuo. Per molta gente il peso corporeo è relativamente costante, ma per un numero sempre crescente di persone l’aumento di peso sta diventando un problema serio. Malattie, quali il diabete non-insulino-dipendente, malattie cardiovascolari come infarto del miocardio e ipertensione, sono conseguenze del sovrappeso. La nostra comprensione dei fattori che regolano l’assunzione del cibo, è cresciuta rapidamente con la scoperta di nuovi peptidi che possono influenzare il comportamento alimentare ed il bilancio energetico. Tradizionalmente, è stato riportato che questi peptidi esercitano effetti a livello cerebrale, nel tratto gastrointestinale, nel sistema cardiovascolare e nel tessuto adiposo(Konturek et al., 2004; Murphy et al., 2006; Naslund and Hellstrom, 2007).
L’intestino rilascia più di 20 ormoni peptidici in risposta a stimoli specifici, rappresentati in larga misura da cambiamenti nel contenuto luminale dei nutrienti. Dopo un pasto, il tratto GI rilascia peptidi anoressigeni (quali colecistochinina, peptide YY, peptide-1 simil glucagone, ossintomodulina) che inducono sazietà; a digiuno, invece, vengono rilasciati peptidi oressigeni, che stimolano l’appetito, quali grelina, oressine ed endocannabinoidi agonisti dei recettori CB1 (Konturek et al., 2004). E’ tuttora oggetto di studio il meccanismo attraverso il quale tali peptidi modificano il comportamento alimentare,; infatti, possono agire come ormoni circolanti con effetti diretti nel sistema nervoso centrale, e/o con effetti indiretti attraverso fibre vagali afferenti ed efferenti. Molti peptidi influenzano anche la motilità intestinale, considerata un elemento aggiuntivo nella regolazione del comportamento alimentare (Konturek et al., 2005). La digestione e l’assorbimento dei principi alimentari, infatti, dipendono dalla presenza di una ben coordinata motilità GI. In particolare, lo svuotamento gastrico è cruciale nella regolazione della sazietà e un aumento della sua velocità è correlato a sovralimentazione e obesità (Duggan and Booth, 1986). Anche un’accelerazione del transito intestinale può ridurre l’assorbimento e comportare dimagrimento, mentre un ritardo nel tempo di transito incrementa l’assorbimento con conseguente aumento di peso (Xing and Cheng, 2004). Poiché l’assorbimento e la distribuzione dei nutrienti ingeriti dipendono da un adeguato apporto di sangue, la maggior parte dei peptidi intestinali regola anche il sistema cardiovascolare. Tale controllo può essere esercitato attraverso i neuroni del sistema nervoso autonomo o attraverso un’azione diretta sul cuore (Barragan et al., 1994; Lin et al., 2002; Ciriello et al., 2003a; 2003b).
Tra i fattori che stimolano l’appetito, importanza crescente è stata attribuita ad una coppia di neuropeptidi chiamati oressine: oressina A (OXA) e oressina B (OXB) che si formano dallo stesso precursore per taglio proteolitico. Ad oggi, sono stati decritti due recettori per le oressine (OXR1 e OXR2), entrambi appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G, dei quali OXR1 ha grande affinità per OXA, mentre OXR2 ha eguale affinità per OXA e OXB (Sakurai et al., 1998). Le oressine, i recettori e il precursore, sono presenti in varie parti del sistema GI di numerose specie animali (Kirchgessner and Liu, 1999; Kirchgessner, 2002). Nel cervello, le oressine sono state identificate non solo nei centri ipotalamici che regolano l’assunzione del cibo ma anche nei centri encefalici predisposti al controllo della funzione cardiocircolatoria (Shirasaka et al., 2003). Quindi, è stato suggerito che le oressine sono coinvolte nella regolazione della pressione sanguigna anche in base ad alcuni studi mostranti effetti significativi di entrambi i peptidi sulla pressione arteriosa media e sulla frequenza cardiaca in ratti consci ed anestesizzati e in conigli consci (Lin et al., 2002; Ciriello et al., 2003a; 2003b).
I peptidi anoressigeni includono alcuni peptidi derivati dal proglucagone quali ad esempio il “glucagon-like” peptide-1 (GLP-1). Il GLP-1 è un peptide di 30 aminoacidi prodotto dalle cellule endocrine L dell’ileo e dell’intestino crasso insieme al GLP-2. IL GLP-1 agisce come un potente secretagogo di insulina in seguito all’assunzione di alimenti. Il GLP-1 non solo ha effetti insulinotropici, insulino-mimetici, glucagone-statici, ma riduce l’assunzione di alimenti, lo svuotamento gastrico, il transito intestinale ed il peso corporeo, quando somministrato per via ematica e/o intracerebrale (Baggio and Druker, 2007). Sebbene i recettori del GLP-1 siano stati identificati in una serie di tessuti, inclusi il cuore ed i centri nervosi vegetativi (Bullock et al., 1996; Wei et al., 1996), è ancora oggetto di dibattito se e quali azioni il GLP-1 eserciti sul cuore. Infatti è stato riportato che il GLP-1, nei roditori, incrementa la frequenza cardiaca attraverso l’attivazione del simpatico (Barragan et al., 1994, 1996; Yamamoto et al., 2002), ma deprime la contrattilità di miociti ventricolari isolati di ratto (Vila Petroff et al., 2001). Il GLP-2 è un peptide di 33 aminoacidi co-secreto insieme al GLP-1 dalle cellule intestinali L in risposta alla ingestione del cibo, ed è conosciuto principalmente per il suo effetto trofico sulla mucosa intestinale.
Gli studi riguardanti le vie di trasduzione del segnale accoppiate ai recettori per i peptidi sopra descritti non sempre hanno fornito risultati concordanti ed hanno utilizzato principalmente linee cellulari transfettate (Kukkonen and Akerman, 2005; Baggio and Druker, 2007; Dubè and Brubaker, 2007). Comunque, le indicazioni non sono conclusive perchè bisogna considerare che vi possono essere differenze quando si studiano le tappe biochimiche di recettori endogeni.
Gli effetti dei peptdi oressigeni ed anoressigeni sulla motilità GI e sull’attività cardiaca sono stati studiati in condizioni in vivo (Naslund et al., 2002; Kobashi et al., 2002; Krowichi et al., 2002; Lin et al., 2002; Ciriello et al., 2003a; 2003b; Barragan et al., 1994, 1996; Yamamoto et al., 2002). Sebbene sia riportato che le oressine sono capaci di modulare la motilità attraverso azioni periferiche, non è stato ancora identificato con certezza il sito d’azione. Infatti, immunoreattività per il recettore OX1R è mostrata non solo dai neuroni enterici, ma anche da fibre nervose nella mucosa e nella muscolatura circolare (Kirchgessner, 2002). Inoltre, poiché le cellule endocrine mucosali esprimono OX2R, queste cellule potrebbero mediare gli effetti dell’oressina attraverso il rilascio di altri mediatori chimici. L’azione del GLP-1 sembra essere mediata da un singolo recettore (Thorens, 1992), ma il modo (endocrino, paracrino, neurocrino), e il sito d’azione (cervello, nervi viscerali sensoriali, SNE o cellule muscolari lisce) devono ancora essere chiariti. IL GLP-2 inibisce la motilità del GI nel modello animale in vivo, e i risultati ottenuti sugli studi condotti nell’uomo sono contrastanti (Nagell et al., 2004; Meier et al., 2006). Comunque, poiché nell’uomo è stato dimostrato che i recettori sono presenti sulle cellule enteroendocrine e sui neuroni enterici (Yusta et al., 2000; Guan et al., 2006), le sue azioni possono essere indirette attraverso il rilascio di un secondo mediatore non ancora identificato.
La scarsa informazione sugli effetti periferici dei peptidi sulla contrattilità del muscolo liscio GI, sulla precisa localizzazione dei recettori (cellule enteroendocrine, neuroni enterici, cellule muscolari, cellule pace-maker) non ci permette di definire un ruolo fisiologico di questi peptidi nella modulazione dell’attività peristaltica. Anche i dati sulle azioni cardiovascolari sono scarsi e spesso conflittuali e non vi è conoscenza sulle loro interazioni reciproche e sui loro effetti in relazione allo stato nutrizionale. Una migliore conoscenza delle azioni pleiotropiche di questi peptidi sarebbe necessaria e potrebbe assumere importanza non solo per la comprensione della biologia di tali ormoni ma anche per un loro potenziale uso nelle patologie correlate con il comportamento alimentare.

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