RICERCA ITALIANA     

IL PROCESSO INFIAMMATORIO: FISIOPATOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Università degli Studi di Verona

Abstract

Il progetto complessivo, che si articola in vari sottoprogetti condotti da cinque Unità Operative, affronta una serie di problemi significativi per la comprensione della reazione infiammatoria a livello cellulare e molecolare, e altri relativi alla patogenesi di reazioni infiammatorie alla base di specifiche patologie flogistiche umane. Quattro sono gli argomenti generali principali all'interno dei quali sono raggruppate le ricerche delle varie Unità Operative: 1. I meccanismi molecolari e biochimici che regolano, a partire dai sistemi di riconoscimento, le funzioni effettrici delle cellule infiammatorie, compresi quelli che controllano la produzione di citochine e chemochine; 2. La caratterizzazione delle azioni biologiche e dei circuiti regolatori riguardanti specifici mediatori dell'infiammazione e di fattori di virulenza batterici; 3. La caratterizzazione delle basi molecolari che regolano le interazioni tra cellule dell'immunita' innata e dell'immunita' specifica, e tra cellule immunitarie e quelle dello stroma; 4. La patogenesi cellulare e molecolare di alcune malattie infiammatorie umane. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Marco Antonio Cassatella Università degli Studi di VERONA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Questo programma di ricerca rappresenta la logica continuazione ed estende un progetto precedentemente finanziato dal MIUR sui principali aspetti di base ed applicati del processo infiammatorio. La validita' di un progetto che si occupi dell'infiammazione si ricava: 1) dalla presenza di questo processo in quasi tutti gli eventi patologici in termini di eventi cellulari e, soprattutto, molecolari; 2) dal significato che le nuove acquisizioni sul piano molecolare e cellulare attribuiscono oggi alla reazione infiammatoria; 3) dalla possibilità di individuare nuove strategie terapeutiche. Il processo infiammatorio si caratterizza per un insieme di eventi reattivi, correlati e integrati tra loro, coinvolgenti sistemi plasmatici e cellulari, innescati e regolati dalla generazione di segnali autocrini, paracrini e, talora, endocrini, e dalla attivazione funzionale di molti tipi di cellule immunologiche e non immunologiche. La crescita delle conoscenze sul piano molecolare di questi eventi reattivi (p.es. la produzione di segnali plasmatici, la generazione cellulare di mediatori come citochine, fattori di crescita, fattori chemiotattici, eicosanoidi, eccetera) e della loro azione, ha portato ad attribuire alla reazione infiammatoria un significato molto più ampio rispetto a quello di meccanismo naturale di difesa, in quanto questi eventi reattivi si trovano espressi anche in processi patologici differenti da quelli classicamente identificati come infiammazioni. Per fare alcuni esempi, mentre secondo la vecchia impostazione sono sicuramente processi infiammatori le artriti, le encefaliti, le polmoniti, gli ascessi, i granulomi tubercolari, in realtà si esprimono e sono regolati dallo stesso "linguaggio molecolare" ricalcando il "modello infiammatorio" anche la regolazione della risposta immunitaria, l'espressione della risposta immunitaria, lo shock, la formazione della placca ateromatosa, l'aggregazione piastrinica, la trombosi e i meccanismi responsabili dei danni cerebrali nell'Alzheimer, nell’invecchiamento e in altre malattie del sistema nervoso centrale incluse l'AIDS, e, infine, la difesa antitumorale e la crescita neoplastica. Il "modello" della reazione infiammatoria rappresenta, quindi, uno degli aspetti più significativi della patologia, per cui il suo studio, condotto su più piani e da competenze culturali e tecnologiche diverse, acquisisce conoscenze utili agli effetti della comprensione di gran parte della patologia e delle malattie. Le funzioni delle cellule infiammatorie sono frequentemente studiate come modelli applicabili ad altre cellule in relazione ad eventi fisiologici e patologici diversi. Basti pensare alle ricerche sui meccanismi di attivazione genica, sulla trasduzione dei segnali, all'uso di cellule di animali knock-out, per cui vengono impiegati segnali e cellule classicamente infiammatorie quali i linfociti, i monociti, i macrofagi. La cultura sull'infiammazione è pertanto una cultura di significato molto ampio in quanto la ricerca e il progresso in questo campo possono essere applicati a quasi tutti i settori della biologia e patologia cellulare e quindi alla medicina. Il chiarimento dei meccanismi molecolari patogenetici dell'infiammazione nelle sue varie espressioni sta dando un notevole contributo alla individuazione di nuove terapie in grado di regolare i vari eventi di cui si compone la reazione infiammatoria. Ad esempio stanno emergendo nuove strategie per controllare l'espressione genica delle cellule infiammatorie, la trasduzione dei segnali attraverso cui si esprimono gli effetti di varie molecole, il bilancio tra fattori pro e anti-infiammatori, la sintesi e l'azione di numerosi mediatori. Le ricerche e i risultati previsti dal presente progetto potranno dare ulteriori indicazioni per esempio per il controllo farmacologico della migrazione dei leucociti nel focolaio infiammatorio, dello stato di attivazione delle cellule infiammatorie, della sintesi di citochine e chemochine, degli effetti biologici del sistema del complemento e di nuovi mediatori dell’infiammazione, della espressione di reazioni infiammatorie specifiche quali quali le patologie da tossine batteriche o le malattie polmonari croniche. Obiettivi generali del progetto sono: 1) comprendere il "linguaggio dell'infiammazione", cioe' quell'insieme di meccanismi molecolari che regolano l'innesco, l'evoluzione e gli effetti dei fenomeni vascolari e cellulari dell'infiammazione: 2) analizzare le modalita' con cui questo "linguaggio" si esprime in malattie o processi patologici con componente infiammatoria; 3) individuare nuove potenziali strategie terapeutiche intese a regolare l'infiammazione.

Nell’ambito di queste tematiche: l’U.O. del prof. Cassatella e’ impegnata nella caratterizzazione dei meccanismi molecolari che regolano la produzione di mediatori proinfiammatori da parte di neutrofili e altri fagociti stimolati da “pattern recognition receptors”, uelli che regolano le interazioni reciproche tra neutrofili e cellule NK, cellule T CD8+ e T CD4+; l’U.O. del prof. Mantovani intende valutare il ruolo di differenti circuiti di regolazione negativa della risposta infiammatoria, esplorando le azioni svolte in questo processo da molecole o circuiti molecolari a cui l’UO ha in passato contribuito in modo significativo (p.es. le chemochine infiammatorie, il recettore decoy D6, il recettore della famiglia TLR/IL-1R TIR8; la pentraxina lunga PTX3, e altri ancora): l’ U.O. del prof. Montecucco si propone di continuare ad espandere le ricerche gia’ svolte sul meccanismo d’azione, e ruolo nella patogenesi, dei fattori di virulenza prodotti da batteri, in particolare la tossina edematosa (EF), la tossina letale (LF) di antrace e le proteine HP-NAP di vari batteri. l’U.O. del prof. Semenzato mira ad approfondire le conoscenze sulla fisiopatologia dei processi infiammatori che hanno luogo nel tratto respiratorio umano in realzione alle malattie interstiziali del polmone (p.es. sarcoidosi, fibrosi polmonare idiopatica, alveoliti allergiche estrinseche); l’U.O. del prof. Tedesco si propone di approfondire le funzioni proinfiammatorie del sistema del complemento (come sistema di riconoscimento e di danno nel processo flogistico) per migliorarne il controllo a scopo terapeutico con nuovi “tools” gia’ disponibili. <<<

Risultati parziali attesi

Per quanto riguarda i risultati attesi si rimanda a quelli che sono stati dettagliati nei vari modelli B.


La validita' di un progetto che si occupi dell'infiammazione si ricava: 1) dalla presenza di questo processo in quasi tutti gli eventi patologici in termini di espressione cellulare e, soprattutto, molecolare; 2) dal significato che le nuove acquisizioni sul piano molecolare e cellulare attribuiscono oggi alla reazione infiammatoria; 3) dalla possibilità di individuare nuove strategie terapeutiche. Il valore aggiunto di innovazione che caratterizza questo progetto consiste nella molteplicita' e nella multidisciplinarieta' degli approcci sperimentali di base e clinici con cui viene affrontato il problema dei meccanismi molecolari che regolano la reazione infiammatoria. Questo programma si fonda su cinque diverse unità operative, con specializzazioni complementari, che negli anni passati hanno già dimostrato di essere in grado di condurre ricerche d’avanguardia, ognuna nelle proprie aree di ricerca scientifica. Non ultimo, il progetto in toto si basa su una ormai piu' che consolidata capacità di queste unità a collaborare in modo sinergico e molto concreto (si legga il punto 12).

In generale, ci si attende che i risultati del progetto permettano di:
a) ottenere nuove informazioni sui meccanismi patogenetici alla base dello sviluppo delle malattie infiammatorie.
b) identificare nuovi marcatori dell' infiammazione.
c) identificare selettivamente nuovi possibili bersagli terapeutici in modo tale da gettare le basi per terapie con farmaci in grado di bloccare le fasi effettrici della risposta infiammatoria. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

12 - Stato dell'arte


Testo italiano
Le basi di partenza scientifica riguardano, da un lato, lo stato del problema riguardante l’eziopatogenesi dei fenomeni che compongono la reazione infiammatoria e il loro significato in biologia e patologia (punto A), dall'altro, le attivita’ di ricerca, i risultati conseguiti e la rilevanza dei contributi scientifici da parte dei partecipanti al progetto, a livello delle singole Unita’ Operative (vedi bibliografia dei rispettivi modelli B) (punto B).

(A). Il progresso delle conoscenze di biologia molecolare, di biochimica e di biologia cellulare ha dato un notevole impulso allo studio dei meccanismi che regolano la reazione infiammatoria e le sue varie espressioni, fino a pochi anni fa conosciuti quasi esclusivamente sul piano morfologico e relativamente a qualche funzione cellulare (chemiotassi, fagocitosi, fenomeni essudativi)(1,2). Sono state cosi’ approfondite le conoscenze di molti eventi cellulari, soprattutto a livello molecolare, e, contemporaneamente, sono stati aperti nuovi problemi e indicati nuovi livelli di indagine (1,2). Tra i molti se ne riportano qui di seguito, alcuni essendo oggetto di studio da parte delle Unita’ Operative del presente progetto. 1. I meccanismi di attivazione e deattivazione funzionale delle cellule infiammatorie che comprendono molteplici eventi quali la generazione dei segnali, il loro riconoscimento da parte di apparati recettoriali delle varie cellule, la trasduzione dei segnali in funzioni cellulari (attivazione) attraverso le varie vie di trasduzione, il cross-talk tra segnali e tra vie di trasduzione e funzioni cellulari diverse. 2. La complessa rete dei mediatori, inclusi i sistemi polimolecolari solubili e le citochine/chemochine, che regolano tutti i fenomeni cellulari dell’infiammazione e li collegano con la risposta immunitaria. 3. I meccanismi di spegnimento e di controllo negativo della reazione infiammatoria. 4. Il problema della eterogeneita' funzionale delle cellule infiammatorie. In rapporto all'evento eziologico, allo stato immunitario e ai tipi di mediatori si possono avere modificazioni funzionali delle cellule infiammatorie dipendenti o indipendenti da variazioni dell'espressione genica. Con questi due meccanismi si possono avere differenti stati di "priming", modificazioni dell'espressione di molecole di superficie (recettori, integrine, altre molecole adesive) o di enzimi (componenti della NO sintasi, protein chinasi), aumenti o diminuzioni di responsivita' con evoluzioni, aspetti ed esiti diversi della reazione infiammatoria. La rilevanza di questi problemi supera il loro rapporto con l'infiammazione, in quanto sono gli stessi che si pongono e devono essere risolti per comprendere la gran parte dei fenomeni che riguardano la biologia e la patologia cellulare, anche non coinvolgenti cellule ed eventi tipici della reazione infiammatoria. Di conseguenza lo studio dei meccanismi della infiammazione interessa problemi che hanno rilevanza universale in fisiologia e patologia.

(B) La validita' del presente progetto e’ documentata dalla attivita’ di ricerca e dalla competenza dei componenti le varie Unita’ Operative (U.O.). In primo luogo va tenuto in considerazione il fatto che il presente progetto di ricerca e’ la continuazione di un progetto gia' iniziato e finanziato dal MIUR negli scorsi bienni PRIN, e a cui hanno partecipato molte delle Unita’ Operative che attualmente compongono il presente gruppo. Ne deriva che la collaborazione, gli scambi e i collegamenti sono gia’ in atto da tempo, hanno dato e danno sempre frutti positivi (come ampiamente evidenziato nell'ambito del presente progetto). In secondo luogo lo scrivente sottolinea che le U.O. del progetto sono state tutte individuate e scelte sulla base della loro validita’ scientifica e degli argomenti di cui si occupano. Risultera’ facile rilevare dall’esame dei modelli B che i componenti delle varie U.O. hanno dato contributi notevoli nei vari campi in cui hanno svolto/svolgono attivita’ di ricerca e dei quali sono tutti "leaders" riconosciuti in campo nazionale e internazionale. Si menzionano qui di seguito i contributi piu’ recenti e rilevanti dei componenti delle unita’operative (numerate secondo ordine alfabetico): l’U.O.#1 sulla produzione di citochine e sulla regolazione dell’espressione genica da parte dei neutrofili (3-6); l’U.O.#2 sulla identificazione di nuove proteine della fase acuta e la caratterizzazione e funzione di nuove citochine/chemochine, recettori di tipo “decoy” e sui circuiti regolatori della loro azione biologica (7-10); l’U.O.#3 sulla messa a punto di un vaccino anti-Helicobacter pylori, che costituisce uno dei progetti piu’ importanti di una industria italiana di biotecnologia, e per gli studi sull’antrace (11-14): l’U.O.#4 sulla patogenesi cellulare e molecolare delle infiammazioni polmonari (15-18); l’ U.O.#5 sulle nuove funzioni del sistema del complemento (19-22).

E' importante sottolineare come molte unità operative seguono linee di ricerca con finalità e approcci complementari, per cui in passato hanno collaborato e continuano a collaborare anche attualmente, mettendo in comune esperienze, metodologie e attrezzature. A questo proposito si menzionano le collaborazioni tra l'U.O.#1 e l'U.0.#2 sulla produzione di MCP-1 nella microglia (J.Immunol. 157, 1213-1218, 1996), sulla produzione di MIP-3alfa e MIP-3beta da parte di neutrofili (Eur J Immunol, 31:1981-8, 2001); sulla produzione di CCL18 da parte di cellule dendritiche (J Immunol. 17:3843-9, 2003), di CCL1 da parte di monociti umani (J Leukoc Biol. 2006 Aug;80(2):342-9), sul programma trascrizionale indotto da IL-10 in cellule dendritiche umane (J Immunol. 2004 Jun 1;172(11):7031-42), sulla produzione di TRAIL da parte dei neutrofili (J Leukoc Biol. 2006 Jan;79(1):123-32), sulla produzione di TL1A da parte di monociti umani (J Immunol. 2007 Jun 1;178(11):7325-33), sul rilasci di PTX3 da parte dei neutrofili (J.Exp Med. 2007 Apr 16;204(4):793-804) e sul signaling da TLR4 (J Immunol. 2007 Jun 1;178(11):7344-56); quella tra l'U.O.#1 e U.O.#3 sull'effetto della HP-NAP sul "respiratory burst" dei neutrofili (J. Exp. Med. 191:1467-76, 2000) e sulla produzione di BLyS da parte di granulociti umani trattati con G-CSF (J Exp Med. 2003 Feb 3;197(3):297-302); quella tra l'U.O.#1 e l'U.0.#4 sulla produzione di anione superossido da parte di macrofagi alveolari isolati da pazienti affetti da sarcoidosi attiva (Immunology. 1989 Mar;66(3):451-8), sulla produzione di chemochine come CXCL10/IP-10 (J Immunol. 161: 6413-20, 1998; J Immunol. 2006 Feb 15;176(4):2581-9.) e CCL20/MIP3alfa (J Leukoc Biol. 2007 Oct;82(4):946-55), e di citochine nei pazienti HIV positivi (AIDS 12 :373-9, 1998); quella tra l'U.O.#2 e l'U.0.#5 dedicati a una serie di studi dedicati al complemento (J Exp Med. 185, 619-27, 1997; Blood. 99:185-92, 2002), al recettore D6 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Feb 13;104(7):2319-24) e sulla pentraxina (J Biol Chem. 272, 32817-23, 1997); quella tra l'U.O.#3 e l'U.0.#4 sul "signaling" attivato da HP-NAP (Eur J Immunol. 2003 Apr;33(4):840-9); quella tra l'U.O.#1, U.O.#3 e U.O.#5 sugli effetti della HP-NAP sui neutrofili (J Immunol. 2007 Feb 1;178(3):1312-20).

Infine, si ritiene giusto enfatizzare anche che questi gruppi di lavoro, dal 2003, hanno pubblicato piu' di 150 lavori su riviste internazionali molto quotate, tra le quali quelle del gruppo "Nature" (3 pubblicazioni), Annu.Rev.Immunol. (2 pubblicazioni), J. Exp.Med. (4 pubblicazioni), Cancer Research (2 pubblicazioni) EMBO J. (2 pubblicazioni), Blood (11 pubblicazioni), Trends in Immunology, J. Clin. Invest., Immunity and P.N.A.S, solo per citarne alcune.


REFERENZE BIBLIOGRAFICHE
1. GALLIN JI and SNYDERMAN R. Inflammation: basic principles and clinical correlates. Third RAVEN PRESS, New York, 1-1309, 1999.

2. NATHAN CF. Points of control in inflammation. Nature 2002, 420;846-852.

3. CASSATELLA M. (1999). Neutrophil-derived proteins: selling cytokines by the pound. ADVANCES IN IMMUNOLOGY. vol. 73 pp. 369-509 ISSN: 0065-2776

4. SCAPINI P., NARDELLI B., NADALI C., CALZETTI F., PIZZOLO G., MONTECUCCO C., CASSATELLA M. (2003). G-CSF-stimulated neutrophils are a prominent source of f unctional BLyS. JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE. vol. 197 pp. 297-302 ISSN: 0022-1007

5. TECCHIO C, HUBER V, SCAPINI P, CALZETTI F, MARGOTTO D, TODESCHINI G, PILLA L, ARTINELLI G, PIZZOLO G, RIVOLTINI L, CASSATELLA M. (2004). IFNalpha-stimulated neutrophils and monocytes release a soluble form of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL/Apo-2 ligand) displaying apoptotic activity on leukemic cells. BLOOD. vol. 103 pp. 3837-3844

6. TAMASSIA N, LE MOIGNE V, CALZETTI F, DONINI M, GASPERINI S, EAR T, CLOUTIER A, MARTINEZ FO, FABBRI M, LOCATI M, MANTOVANI A, MCDONALD PP, CASSATELLA MA. The MyD88-independent pathway is not mobilized in human neutrophils stimulated via TLR4. J Immunol. 2007 Jun 1;178(11):7344-56.

7. GARLANDA C., HIRSCH E., BOZZA S., SALUSTRI A., DE ACETIS M., NOTA R., MACCAGNO A., RIVA F., BOTTAZZI B., PERI G., DONI A., VAGO L., BOTTO M., DE SANTIS R, CARMINATI P., SIRACUSA G., ALTRUDA F., VECCHI A., ROMANI L., MANTOVANI A. (2002). Non-redundant role of the long pentraxin PTX3 in the anti- fungal innate immune response. NATURE. vol. 420 pp. 182-6 ISSN: 0028-0836

8. GARLANDA C, BOTTAZZI B, BASTONE A, MANTOVANI A. (2004). Pentraxins at the Crossroads Between Innate Immunity, Inflammation, Matrix Deposition and Female Fertility. ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY. vol. 23 pp. 337-366 ISSN: 0732-0582

9. MANTOVANI A, BONECCHI R, LOCATI M. Tuning inflammation and immunity by chemokine sequestration: decoys and more.
Nat Rev Immunol. 2006 Dec;6(12):907-18. Review.

10. JAILLON S, PERI G, DELNESTE Y, FREMAUX I, DONI A, MOALLI F, GARLANDA C, ROMANI L, GASCAN H, BELLOCCHIO S, BOZZA S, CASSATELLA MA, JEANNIN P, MANTOVANI A. The humoral pattern recognition receptor PTX3 is stored in neutrophil granules and localizes in extracellular traps. J Exp Med. 2007 16;204:793-804.

11. DEL GIUDICE G., COVACCI A., TELFORD JL., MONTECUCCO C., RAPPUOLI A. (2001). The design of vaccines against Helicobacter pylori and their development. ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY. vol. 19, pp. 523-563

12. TONELLO F, SEVESO M, MARIN O, MOCK M, MONTECUCCO C. (2002). Pharmacology: screening inhibitors of anthrax lethal toxin. NATURE. vol. 418 pp. 386 ISSN: 0028-0836

13. RIGONI M, CACCIN P, GSCHMEISSNER S, KOSTER G, POSTLE AD, ROSSETTO O, SCHIAVO G, MONTECUCCO C. Equivalent effects of snake PLA2 neurotoxins and lysophospholipid-fatty acid mixtures.
Science. 2005 Dec 9;310(5754):1678-80.

14. DAL MOLIN F, TONELLO F, LADANT D, ZORNETTA I, ZAMPARO I, DI BENEDETTO G, ZACCOLO M, MONTECUCCO C. Cell entry and cAMP imaging of anthrax edema toxin. EMBO J. 2006 Nov 15;25(22):5405-13.

15. AGOSTINI C., CALABRESE F., REA F., FACCO M., TOSONI A., LOY M., BINOTTO G., VALENTE M., TRENTIN L., SEMENZATO G. (2001). CXCR3 and its ligand CXCL10 are expressed by inflammatory cells infiltrating lung allografts and mediate chemotaxis of T cells at sites of rejection. AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY. vol. 158 pp. 1703-1711

16. AGOSTINI C., FACCO M., SIVIERO M., CAROLLO D., GALVAN S., CATTELAN A.M., ZAMBELLO R., TRENTIN L., SEMENZATO G. (2000). CXC chemokines IP-10 and Mig are expressed and direct migration of pulmonary CD8+/CXCR3+ T cells in the lung of patients with HIV infection and T-cell alveolitis. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. vol. 162 pp. 1466-1473

17. AGOSTINI C, CABRELLE A, CALABRESE F, BORTOLI M, SCQUIZZATO E, CARRARO S, MIORIN M, BEGHE B, TRENTIN L, ZAMBELLO R, FACCO M, SEMENZATO G. (2005). Role for CXCR6 and its ligand CXCL16 in the pathogenesis of T-cell alveolitis in sarcoidosis. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. vol. 172, pp. 1290-1298

18. CAMPO I, MORBINI P, ZORZETTO M, TINELLI C, BRUNETTA E, VILLA C, BOMBIERI C, CUCCIA M, AGOSTINI C, BOZZI V, FACOETTI A, FERRAROTTI I, MAZZOLA P, SCABINI R, SEMENZATO G., PIGNATTI PF, POZZI E, LUISETTI M. (2007). Expression of receptor for advanced glycation end products in sarcoid granulomas. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. vol. 175, pp. 498-506.

19. FISCHETTI F, DURIGUTTO P, PELLIS V, DEBEUS A, MACOR P, BULLA R, BOSSI F, ZILLER F, SBLATTERO D, MERONI P, TEDESCO F. (2005). Thrombus formation induced by antibodies to beta2-glycoprotein I is complement dependent and requires a priming factor. BLOOD. ISSN: 0006-4971.

20. FISCHETTI F, TEDESCO F. (2006). Cross-talk between the complement system and endothelial cells in physiologic conditions and in vascular diseases. AUTOIMMUNITY. ISSN: 0891-6934.

21. MACOR P, MEZZANZANICA D, COSSETTI C, ALBERTI P, FIGINI M, CANEVARI S, TEDESCO F. (2006). Complement activated by chimeric anti-folate receptor antibodies is an efficient effector system to control ovarian carcinoma. CANCER RESEARCH.

22. FISCHETTI F, DURIGUTTO P, MACOR P, MARZARI R, CARRETTA R, TEDESCO F. (2007). Selective therapeutic control of C5a and the terminal complement complex by anti-C5 single-chain Fv in an experimental model of antigen-induced arthritis in rats. ARTHRITIS AND RHEUMATISM. vol. 56(4), pp. 1187-1197. <<<