RICERCA ITALIANA     

Regolazione e controregolazione dell'infiammazione intestinale: processi di differenziazione e polarizzazione linfocitaria T e meccanismi di fibrogenesi.

Università degli Studi di Roma "Tor Vergata"

Abstract

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono caratterizzate da un processo infammatorio cronico che si localizza principalmente a livello intestinale ma che puo´ estendersi ad altri distretti. Nelle MICI, l´infiammazione cronica è ritenuta essere la conseguenza di un´inappropriata attivazione del sistema immunitario mucosale nei confronti di antigeni batterici normalmente prodotti dalla flora batteria intestinale. In questa prospettiva le MICI e la colangite sclerosante primitiva (CSP), una patologia autoimmune del fegato associata alle MICI, possono rappresentare la conseguenza una comune alterazione della risposta immunitaria verso antigeni batterici.
L´infiammazione intestinale è il risultato di una serie di eventi cellulari coordinati dall´espressione di proteine solubili (citochine e chemochine) e di membrana (recettori per citochine, chemochine e molecole di adesione) da parte sia di cellule appartenenti al sistema immunitario che cellule non immunitarie. Ne consegue l´accumulo di linfociti nella lamina propria e l´instaurarsi di un processo infiammatorio cronico caratterizzato dal rilascio di enzimi degradanti la matrice extracellulare (metallo proteasi) e dalla neosintesi di collagene con conseguente perdita dell´originale architettura e compromissione della funzione d´organo. Tale sequenza di eventi sembra essere alla base delle stenosi intestinali in corso di MICI. Analogamente il processo fibrotico osservato nella colangite sclerosante primitiva associata a MICI potrebbe essere la conseguenza di un´infiammazione cronica localizzata a livello epatico sostenuta dagli stessi meccanismi coinvolti nella genesi del processo infiammatorio intestinale.
Il Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-alfa), ed il Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta) sono citochine che sono state viste essere coinvolte tanto nel processo infiammatorio quanto in quello di fibrosi.
Da un punto di vista immunologico il TGF-beta svolge funzioni di immunosoppressione sia direttamente su cellule infiammatorie che indirettamente tramite la generazione di cellule ad attivita´ immunosoppressoria (cellule regolatorie). Tuttavia il TGF-beta e´ stato recentemente visto promuovere, in associazione con altre citochine, la generazione di cellule proinfiammatorie Th17, una nuova classe di cellule effettrici coinvolte nella patogenesi di numerose patologie infiammatorie, MICI incluse. Accanto al ruolo svolto nella modulazione della risposta infiammatoria, numerose evidenze sperimntali indicano che il TGF-beta svolge un ruolo importante nel processo di fibrogenesi in corso di colite cronica.
Il ruolo del TNF-alfa nell´infiammazione intestinale e´ dimostrato dall´effetto terapeutico di anticorpi anti TNF-alfa in pazienti affetti da MICI. Tuttavia dati sugeriscono che il TNF-alpha svolga un ruolo diretto nel processo di fibrosi secondari ad infiammazione.
In questo progetto la regolazione del´infiammazione intestinale e del processo fibrotico che ne consegue verra´ studiato in relazione al ruolo volto dal TGF-beta e dal TNF-alfa.
A tale scopo l´effetto del segnale mediato dal TGF-beta sull´induzione di cellule Th17, verra´ studiato in modelli animali di colite sperimentale. Inoltre l´espressione di marcatori di una risposta Th17-medita saranno misurati nel sangue periferico di pazienti affetti da MICI ed in controlli sani. Il ruolo del segnale mediato dal TGF-beta e l´espressione di metallo proteasi, cosi´ come l´espressione di molecole associate al processo fibrotico come la transglutaminasi tissutale (tTG), il basic fibroblast growth factor (bFGF) ed il Syndecan-1 verranno studiati nel tessuto isolato da aree stenotiche e non di pazienti affetti da MICI. A livello extraintestinale, il processo infiammatorio e la fibrosi osservati in corso di colangite sclerosante primitiva associato a MICI verranno studiati in un modello di murino di ileite terminale (SAMP1/YitFc). Infine la modulazione di sistemi proinfiammatori immunitari (Th17) e non immunitari (adipochine e fattori della coagulazione) e l´espressione di molecole d´adesione associate al processo di fibrogenesi (Syndecan-1 e tTG) verranno studiati in relazione alla terapia con anticorpi monoclonali neutralizzanti il TNF-alfa.
Lo studio dei processi cellulari e molecolari coinvolti nell´infiammazione e nella fibrosi associata ad infiammazione e come questi vengano modulati dalle terapie neutralizzanti il TNF-alfa in corso di MICI e´ di vitale importanza al fine di capire i meccanismi che legano l´attivazione del sistema immunitario al processo fibrogenetico. La conoscenza di tali meccanismi fornira´ le basi per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche mirate ad interrompere la catena di eventi che conduce alla perdita di funzione d´organo conseguente ad un processo di infiammazione cronico. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Francesco Pallone Università degli Studi di ROMA "Tor Vergata"

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obiettivi generali:
Il presente progetto si propone di studiare i meccanismi coinvolti nel processo infiammatorio e fibrotico caratterizzante le malattie infiammatorie croniche intestinali tanto nella sua localizzazione intestinale (malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa) questo in quella epatica (colangite sclerosante). Per quanto riguarda la localizzazione intestinale, le linee di ricerca di questo progetto sono finalizzate alla comprensione del ruolo del segnale mediato dal Tranforming Growth Factor-beta (TGF-beta) nel bilancimento del processo di differenziazione linfocitaria T che porta alla generazione di cellule infiammatoria (Th17) ed immunsoppressorie (Treg) ed il ruolo di questa citochina nel processo di fibrosi intestinale. Riguardo il processo infiammatorio e sclerogeno localizzato a livello epatico (colangite sclerosante associata a MICI), ci si propone di caratterizzare il tipo di infiltrato infiammatorio e l´espressione di molecole associate al processo infiammatorio e al danno indotto da infiammazione.
Con studi effettuati su biopsie prelevate da pazienti affetti da MICI con o senza segni di fibrosi e da pazienti sani (soggetti sottoposti a screening per il cancro del colon o pazienti affetti da irritabile bowel syndrome, IBS) ci si propone di caratterizzare l´espressione del basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), Syndecan-1 e transgluatminasi (tTG), molecole indotte dal TGF-beta e coinvolte nel processo di riparazione tissutale secondario ad infiammazione in corso i MICI. Analogamente si vuole quantificate l´espressione siero-ematica in pazienti affetti da MICI rispetto ai controlli di molecole associate ad una risposta immunitaria acquisita mediata da cellule Th17 (IL-17, IL-21, IL-6), cosi´ come l´espressione di molecole non direttamente correlate al sistema immunitario ma coinvolte nel processo infiammatorio ed in quello di fibrogenesi (adipochine e fattori della coagulazione).
Ulteriore obiettivo di questo progetto e´ di caratterizzare i livelli di espressione di queste molecole secondariamente a terapia con anticorpi monoclonali neutralizzanti il Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-alpha).
Obiettivi specifici:
1) Studio del ruolo del TGF-beta nella differenziazione reciproca di cellule Th17 e Treg in corso di MICI.
a. Studio dell´infiammazione intestinale mediato dall´asse Th17/Treg e controllato dal segnale del TGF-beta.
b. Valutazione funzionale del segnale dipendente dal TGF-beta nella generazione di una risposta Th17 e Treg-mediata nella mucosa di pazienti affetti da MICI.
c. Valutazione dei markers legati ad una risposta Th17 nel sangue periferico di pazienti affetti da MICI.
d. Valutazione dei markers legati all´attivazione di sistemi pro infiammatori indipendenti dal sistema immunitario (adipochine e prodotti della cascata della coagulazione).
2) Studio dei meccanismi di regolazione e contro-regolazione della fibrosi intestinale in corso di MICI.
a. Studio del segnale del TGF-beta nel processo di fibrosi a livello intestinale in pazienti affetti da MICI.
b. Studio dell´espressione di metallo proteasi (MMPs) e degli inibitori tissutali (TIMPs) nelle stenosi intestinali in corso di MICI.
c. Studio della sopravvivenza e capacita´ migratorie di miofibroblasti in relazione al processo di fibrosi intestinali nelle MICI.
d. Studio dell´espressione di tTG, Syndecan-1 e bFGF in tessuto isolato da aree stenotiche e non isolato da pazienti affetti da MICI
3) Studio dell´espressione di markers legati alla risposta Th17, di adipochine, di prodotti della reazione di coagulazione e di molecole coinvolte nella fibrosi (tTG, Syndecan-1, bFGF) in pazienti sottoposti a terapia con anticorpi neutralizzanti il TNF-alfa.
a. Dosaggio sierico di markers correlati ad un risposta Th17, adipochine e prodotti della reazione di coagulazione prima e dopo terapia con anti-TNF-alfa.
b. Valutazione dell´espressione di tTG, Syndecan-1 e bFGF in biopsie prelevate da pazienti con e senza stenosi fibrotiche intestinali prima e dopo terapia con anticorpi anti-TNF-alfa.
4) Studio del coinvolgimento biliare nel modello di ileite terminale murina (SAMP1/YitFc).
a. Caratterizzazione fenotipica e funzionale dell'infiltrato linfocitario a livello epatico preliminarlente riscontrato nei topi SAMP1/YitFc.
b. Analisi delle chemochine e delle molecole di adesione espresse a livello dell'endotelio epatico e dei dotti biliari.
c. Identificazione dei meccanismi responsabili del coinvolgimento epatico in corso di IBD nel modello murino SAMP1/YitFc.
d. Valutazione degli effetti dei derivati della vitamina D sull'espressione di molecole di adesione, di citochine pro-infiammatorie e sull'attività delle metalloproteasi. <<<

Risultati parziali attesi

Sulla base di preliminari che mostrano come l´espressione di Smad7 in linfociti T CD4+ faciliti la differenziazione di cellule Th17 bloccando quella di cellule Treg, gli esperimenti condotti inizialmente (obiettivo 1a) mostreranno quale segnale evocato dal TGF-beta in presenza di elevati livelli di Smad7 sia coinvolto nella generazione di cellule Th17 o se il solo blocco della via dipendente da Smad2/3 operato da Smad7 sia sufficiente a determinare la maggiore differenziazione di cellule Th17 a scapito della generazione di Treg. I dati ottenuti da modelli di colite sperimentale Th1 e Th2-mediate mostreranno l´effetto della sovraespressione di Smad7 in termini di suscettibilità´ allo sviluppo di infiammazione mucosale e la correlazione con il maggiore o minore accumulo/differenziazione di cellule Th17 e Treg.
Dagli esperimenti di neutralizzazione condotti in vivo mediante uso di anticorpo neutralizzante anti-IL-17 ci attendiamo di osservare una minor incidenza e severità delle coliti Th1 e Th2-mediate indotte in tomi transgenici per Smad7.
Gli esperimenti condotti su campioni bioptici prelevati da pazienti affetti da MICI (obiettivo 1b) confermeranno i dati ottenuti nei modelli sperimentali di colite, mostrando un accumulo di cellule Th17 ed una riduzione di cellule Treg in presenza di elevati livelli di espressione di Smad7 in cellule T. Inoltre esperimenti funzionali basati sul blocco dell´espressione di Smad7, confermeranno nell´uomo la dipendenza tra espressione di Smad7 ed induzione di cellule Th17 con concomitante riduzione di cellule Treg.
La comprensione dei meccanismi intra- ed extra-cellulari alla base della differenziazione reciproca di cellule Th17 e Treg è di fondamentale importanza per la comprensione della patogenesi non solo delle MICI ma anche di altre patologie infiammatorie del tratto gastro-intestinale come la gastrite da H Pylori, anch´essa caratterizzata da elevati livelli di espressione di Smad7. Inoltre l´identificazione dei pattern molecolari coinvolti in questo processo fornirà potenziali target per lo sviluppo di nuovi farmaci volti al controllo e alla modulazione della risposta infiammatoria mucosale.

Dagli esperimenti condotti preliminarmente sul ruolo del segnale mediato dal TGF-beta nella fibrosi intestinale ci si attende una più elevata espressione delle forme attivate di Smad2/3 a livello della mucosa di aree stenotiche rispetto alla mucosa di aree non stenotiche, ed un comportamento opposto per Smad7 (riduzione a livello delle stenosi rispetto alle aree non stenotiche). Analogamente, per quanto riguarda l´espressione delle metallo proteasi (MMPs) e degli inibitori tissutali specifici (TIMPs) ci attendiamo un più basso livello di espressione di MMP-3 e MMP-12 nella mucosa sovrastante le aree stenotiche rispetto alla mucosa sovrastante aree non stenotiche, ed un comportamento opposto per ciò che riguarda il TIMP-1 (riduzione a livello delle aree stenotiche rispetto alle aree non stenotiche, obiettivi 2a-b).
Dallo studio della suscettibilità all´apoptosi e della capacita migratoria di miofibroblasti (obiettivo 2c) isolati da pazienti affetti da MICI ci si aspetta il riscontro di una ridotta sucettibilita´ all´apoptosi associata ad una ridotta capacita´ migratoria. Dalla neutralizzazione del TGF-beta ci si aspetta il ripristino della capacità migratoria di miofibroblasti derivanti da tratti stenotici.
I risultati di questa parte del progetto contribuiranno a chiarire i meccanismi coinvolti nel processo di fibrogenesi nella malattia di Crohn, permettendo così di identificare importanti target per lo sviluppo futuro di terapie anti-fibrogeniche. Queste ultime si potrebbero rivelare efficaci nella gestione di pazienti affetti da morbo di Crohn fibrostenosante allo scopo di prevenire recidive post-chirurgichele che frequentemente complicano questa condizione.

Dallo studio dell´espressione di molecole coinvolte nel processo di fibrogenesi (obiettivo 2d) ci si attende un aumento del bFGF, del syndecan 1 e della tTG con differenze nel pattern di distribuzione delle stesse rispetto ai controlli normali. In particolare è ipotizzabile una relazione inversa tra bFGF e syndecan 1 con aumento del rapporto nei pazienti con segni di fibrosi.
Dallo studio dei livelli di espressione di bFGF, Syndecan-1 e tTG in corso di terapia anti-TNF (obiettivo 3b) ci si aspetta di osservare modificazioni indotte dalla neutralizzazione del TNF-alfa, fornendo cosi´ informazioni riguardo la regolazione di bFGF, Syndecan-1 e tTG da parte di questa citochina proinfiammatoria.
I risultati di questi esperimenti forniranno indicazione riguardo possibili nuovi pattern molecolari implicati nel processo di fibrosi osservato in corso di MICI.

Lo studio in pazienti affetti da MICI dei marcatori della risposta immunitaria mediata da cellule Th17 e di quei di sistemi pro infiammatori non immuni, rappresentati dalle adipochine e dalla cascata della coagulazione fornirà dati riguardo la loro integrazione e correlazione con lo stato di attività della malattia (obiettivi 1c-d). Pertanto, una migliore conoscenza di questi 3 pathway nei pazienti affetti da MICI sia in fase attiva che in fase di quiescenza e delle loro interazioni potrebbe far meglio comprendere i meccanismi eziopatogenetici alla base delle MICI e fornire importanti suggerimenti alla ricerca farmacologica.
Nonostante le terapie con anticorpi monoclonali anti-TNF alfa (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab pegol) si siano dimostrate molto efficaci in corso di MICI il loro meccanismo di azione sembra non essere limitato alla neutralizzazione del TNF-alfa solubile e di membrana. Infatti evidenze scientifiche indicano che l´effetto terapeutico degli anticorpi monoclonali anti TNF-alfa sia almeno in parte dovuto all´induzione di apoptosi nei linfociti infiltranti la lamina propria intestinale. Pertanto, ulteriori meccanismi di azione potrebbero spiegare l’attività antiinfiammatoria ed immunomodulante di questi farmaci biologici e suggerire nuovi modelli eziopatogenetici e nuove strategie terapeutiche nelle MICI. Infatti, studiando le modificazioni indotte dalle terapie con anti-TNF-alfa nei livelli ematici di citochine Th17 correlate, adipocitochine e di prodotti dell'attivazione della cascata coagulatoria (obiettivo 3a) si vogliono ottenere importanti dati funzionali sul ruolo di tali molecole nelle MICI.

Dallo studio della colangite osservato nei topi SAMP-1/YitFc ci si attende la caratterizzazione di un processo infiammatorio e fibrotico analogo a quello osservato nella colangite sclerosante primitiva associato a MICI. Se questo dovesse essere e il caso, esperimenti funzionali condotti mediante trasferimento adattativo di linfociti isolati dal fegato e dall´intestino in topi immunodeficienti SCID forniranno informazioni riguardo l´origine intestinale o meno dei linfociti coinvolti nel processo infiammatorio/fibrotico epatico.
Inoltre, lo studio dell´effetto dei derivati della vitamina D sull´infiltrato infiammatorio epatico, fornira importanti dati sul possibile impiego terapeutico di queste molecole in corso di colangite sclerosante primitiva nell´uomo. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), le cui due forme maggiori sono la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa, sono caratterizzate da un´infiammazione cronica che si localizza principalmente a livello della mucosa intestinale ma che può estendersi anche ad altri distretti. Infatti le MICI si associano frequentemente a manifestazioni extraintestinali che riconoscono una comune patogenesi infiammatoria. Tra queste la colangite sclerosante primitiva (CSP) si associa alle MICI nel 2,4-14% dei casi e i pazienti affetti da CSP sono affetti da MICI a livello clinico o subclinico nel 70-85% dei casi.
L´infiammazione intestinale caratteristica delle MICI e´ ritenuta essere la conseguenza di un´eccessiva risposta immunitaria nei confronti di antigeni prodotti dalla normale flora batterica intestinale che determina l´attivazione sia di sistemi di pertinenza immunitaria che di sistemi non immunitari. Infatti il tessuto adiposo, responsabile della regolazione energetica dell´organismo, e´ stato visto partecipare al processo infiammatorio attraverso l´espressione di adipochine (leptina, adiponectina, MCP-1 e visfatina). Inoltre alterazioni protrombotiche della cascata della coagulazione sono state osservate in corso di MICI.
L´infiammazione intestinale e´ caratterizzata dall´attivazione di cellule linfoidi e dallo stretto cross-talk di queste cellule con cellule epiteliali e stromali. Questo processo si realizza mediante la coordinata espressione di fattori solubili come citochine e chemochine, dei loro rispettivi recetttori, e di molecole d´adesione coinvolte nell´interazione cellula-cellula e cellula-matrice extracellulare cosi´ determiando il progressivo accumulo di leucociti a livello della lamina propria intestinale e l´instaurarsi di infiammazione cronica. Il persistere di tale condizione si associa al rilascio di enzimi degradanti la matrice extra-cellulare come le metallo proteasi (MMPs), alla neosintesi di collagene e all´elevata espressione di enzimi stabilizzanti la matrice extracellulare come la tansglutaminasi tissutale (tTG) nel tentativo di riparare il danno indotto dall´infiammazione. Il persistere nelle MICI di fenomeni degradativi associati a quelli di riparazione porta ad una alterazione irreversibile della originale architettura con associato danno funzionale. Pertanto la fibrosi osservata a livello delle stenosi caratteristiche della malattia di Crohn ma osservate anche nella colite ulcerosa, così come il processo di fibrosi a livello epatico in corso di colangite sclerosante primitiva rappresenta la naturale evoluzione di un processo infiammatorio cronico.
Alterazione dei meccanismi contro regolatori immunitari come quello rappresentato dal segnale indotto dal Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta), una citochina antiinfiammatoria, e l´elevata espressione di citochine pro infiammatorie come il Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-alfa) sono ritenuti contribuire all´instaurarsi dell´infiammazione cronica e al processo di fibrosi osservata nelle MICI.
Il TGF-beta e´ una citochina immunoregolatrice che svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell´omeostasi intestinale. Infatti, la perdita dell´espressione del TGF-beta si associa allo sviluppo di una patologia infiammatoria autoimmune che coinvolge anche il tratto gastrointestinale. Inoltre il segnale del TGF-beta è stato visto essere alterato in corso di MICI a causa degli elevati livelli di espressione di Smad7, un fattore intracellulare responsabile del blocco del segnale trasmesso dal TGF-beta e dipendente dalle proteine Smad2/3.
Da un punto di vista funzionale, il TGF-beta è in grado di sopprimere l´attività di cellule infiammatorie sia direttamente che attraverso la generazione di cellule T CD4+ ad attivita´ immunosoppressoria (Treg) caratterizzate dall´espressione del fattore di trascrizione FoxP3.
Recentemente è stato altresì osservato che il TGF-beta e´ uno stimolo richiesto, insieme a quello di altre citochine ad attività pro infiammatoria, per la differenziazione di una nuova classe di cellule ad attività pro infiammatoria chiamate Th17. Queste cellule, caratterizzate dall´espressione di numerose citochine pro infiammatorie come l´interleuchina (IL-)17, IL-21, IL-6 e il TNF-alfa e del fattore di trascrizione RORgamma-t, sono state implicate nella patogenesi di numerose malattie infiammatorie autoimmuni, incluse le MICI. Inoltre l´induzione di cellule Th17 è stata associata all´espressione di elevati livelli di Smad7, suggerendo che nelle MICI, gli elevati livelli di Smad7 possano associarsi a una risposa mediata da cellule Th17.
Questi dati indicano che il TGF-beta sia fondamentale nella regolazione del processo infiammatorio. Tuttavia il TGF-beta svolge un ruolo anche nei processi di fibrosi. Infatti in condizioni di infiammazione cronica, il rilascio di citochine come il TNF-alfa e l´IL-6, associato all´espressione da parte delle cellule endoteliali del basic-fibroblastic growth factor (bFGF) determina la differenziazione di cellule stromali in miofibroblasti. Queste cellule una volta attivate rilasciano una serie di fattori di crescita come l´insulin-like growth factor (IGF)-1, il vascular endothelial growth factor (VEGF) e il TGF-beta. Il TGF-beta, promuovendo la deposizione di componenti della matrice extracellulare come il collagene, la laminina e la fibronectina contribuisce alla fibrosi. Inoltre, una ridotta attività degli enzimi della matrice (MMPs) associato and un´aumentata espressione dei loro inibitori tissutali (TIMPs), può causare uno sbilanciamento tra deposizione e degradazione della matrice extracellulare contribuendo così al processo di fibrosi.
Evidenze scientifiche indicano che citochine pro infiammatorie possono contribuire direttamente al processo di fibrosi. Infatti, il TNF-alpha, IL-17 a l´IL-21 sono implicate nella modulazione dell´attività´di numerosi enzimi della matrice. Inoltre il TNF-alpha è in grado di modulare il segnale trasmesso dal TGF-beta mediante l´induzione di Smad7 influenzando così il processo di deposizione della matrice extracellulare dipendente dal TGF-beta. Infine dati pubblicati dimostrano che l´espressione delle molecole coinvolte nella fibrosi Syndecan1 e la tTG e´ aumentata dal TNF-alpha.
Questi dati sugeriscono che l´alternarsi di fasi d’infiammazione e remissione, tipiche della storia naturale delle MICI, possa determinare un ciclico sbilanciamento dell´equilibrio tra degradazione e sintesi della matrice extracelluare causando fibrosi.
In corso di MICI, analogamente a quanto avviene nella lamina propria intestinale, l´espressione delle molecole di adesione VCAM-1 (vascular adhesion molecule-1), ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1) e VAP-1 (vascular adhesion protein-1) sulla superficie delle cellule endoteliali epatiche promuove la migrazione di linfociti attivati all´interno del parenchima epatico, mentre l´espressione di VAP-1 a livello sia epatico che intestinale favorisce il “trafficking” di linfociti tra questi due organi. Inoltre, in pazienti affetti da MICI che sviluppano PSC e´ stata osservata l´espressione di CCL25 e MAdCAM1 in cellule endoteliali epatiche, molecole che contribuiscono al reclutamento all´interno del fegato di linfociti di origine intestinale caratterizzati dall´espressione delle molecole di adesione alfa4/beta7 e del recettore per le chemochine CCR9. Queste cellule, che rappresentano circa il 20% dei linfociti infiltranti il fegato in corso di PSC, potrebbero essere responsabili del danno cronico dei dotti biliari secondario ad infiammazione.
Questi dati indicano uno stretto legame tra la risposta immunitaria localizzata a livello intestinale ed epatico in corso di PSC associata a MICI, suggerendo la presenza di meccanismi regolatori comuni. Tuttavia, i segnali coinvolti nel reclutamento di cellule T, nell´infiammazione e nel processo di fibrosi a livello epatico in pazienti affetti da PSC associata a MICI risulta attualmente sconosciuto. <<<