RICERCA ITALIANA     

Iperlipidemia, Aterosclerosi e Insufficienza Renale

Università degli Studi di Napoli "Federico II"

Abstract

Crescenti evidenze suggeriscono che pazienti con malattia renale cronica (CKD) presentano maggior rischio di morte per malattie cardiovascolari (CVD) che per insufficienza renale.
Alcuni fattori di rischio per CVD, quali dislipidemia, ipertensione, iperomocistinemia, infiammazione, produzione di adipochine dal tessuto adiposo, sono associati con CKD e modulati dalla funzione renale. E’ ancora da chiarire la prevalenza di CKD in pazienti con iperlipidemia familiare combinata (FCHL), una dislipidemia poligenica associata come la CKD, con incremento di rischio cardiovascolare (CV), e caratterizzata da molte delle alterazioni metaboliche osservate nella CKD. Poco nota è inoltre l’interazione dei differenti livelli di velocità di filtrazione glomerulare (GFR) con l’espressione dei geni che regolano i livelli di citochine e di lipidi, non solo in pazienti con FCHL con e senza CKD, ma anche nella popolazione generale non colpita da CVD come quella dello Strong Heart Study e delle donne dell’area napoletana del Progetto ATENA.
Tutti i fattori di rischio CV possono influenzare la massa del ventricolo sinistro (LV) e lo spessore medio-intimale (IMT) carotideo, misurati con tecniche ultrasonografiche. Entrambi predicono glii eventi CV non solo nella popolazione generale, ma anche in pazienti con CKD. La loro relazione con la dislipidemia e le citochine infiammatorie a differenti livelli di GFR non è ancora chiara.
Scopi
1) Quantificare la prevalenza di CKD (stadi 2-5) fra i pazienti con FCHL e la relazione con la dislipidemia ed l’ infiammazione.
2)Valutare con studi trasversalii e longitudinali la relazione fra dislipidemia, basso grado di infiammazione e differenti livelli di riduzione di GFR nella popolazione senza CVD dello Strong Heart Study (nativi Americani) e del Progetto ATENA (donne).
3) Valutare l’espressione dei geni che regolano i lipidi plasmatici e la sintesi delle adipochine nel tessuto adiposo a differenti livelli di GFR.
4) Studiare l’effetto della dislipemia e dell’ infiammazione sulla massa e sulla funzione del LV, nonchè sull’ IMT carotideo.
5 )Valutare se l’acido folico, che riduce l’omocisteina, possa ripristinare la funzione endoteliale e influenzare lo spessore medio intimale come risultato del ridotto insulto ossidativo e infiammatorio nei pazienti con CKD

Pazienti e Metodi

200 famiglie con FCHL e CKD (stadi 2-5) saranno comparate con pazienti senza CKD e soggetti di controllo sani. Il profilo lipidico e i livelli plasmatici di piccole e dense (sd) lipoproteine a bassa-densità (LDL), di omocisteina, Proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-PCR), Fattore di Necrosi Tumorale (TNF)-a, Molecole di Adesione alle Cellule Vascolari (VCAM)-1, e l’espressione dei geni che regolano i livelli lipidici saranno valutati.

Cento pazienti con CKD e cento pazienti sani saranno sottoposti a biopsia del tessuto adiposo per valutare gli effetti della ridotta funzione renale sulla espressione dei geni che regolano i livelli delle citochine che derivano dal tessuto adiposo.

Saranno studiati parametri CV con tecniche ultrasonografiche (massa e funzione LV, e IMT carotideo) in entrambe le popolazioni ad alto rischio CV precedentemente descritte, e saranno valutate le relazioni tra parametri CV e parametri renali, lipidici ed infiammatori.

Dati relativi agli stessi parametri ultrasonografici CV, derivati dagli studi trasversali, saranno studiati in 3000 nativi Americani dello Strong Heart Study e in 600 donne napoletane del Progetto ATENA.
Il declino nel tempo della funzione renale e la sua relazione con i parametri biochimici e le misure ultrasonografiche CV saranno esaminati prendendo in esame i dati riferiti a dieci anni di osservazione in entrambe le popolazioni.

120 pazienti con CKD parteciperanno allo studio di 24 mesi per valutare l’effetto antiossidante, anti-infiammatorio e vascolare di un supplemento di acido folico. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Paolo Osvaldo Rubba Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"

Obiettivo del Programma di Ricerca

Scopi

1. Quantificare la prevalenza di CKD (stadi 2-5) fra i pazienti con iperlipidemia familiare combinata (FCHL). Le relazioni fra la ridotta velocità di filtrazione glomerulare (GFR), le alterazioni quantitative e di composizione dei lipidi ed i livelli di infiammazione osservati in questa dislipidemia ad alto rischio di CVD saranno determinate per identificare quali parametri lipidici ed infiammatori siano indipendentemente correlati al danno renale.

2. Valutare la relazione fra dislipidemie, livelli di infiammazione e differenti livelli di riduzione di GFR nella popolazione non affetta da CVD dello Strong Heart Study (Americani nativi) e del Progetto ATENA (donne napoletane). Una analisi prospettiva degli effetti del declino nel tempo della funzione renale, utilizzando i dati relative a 10 anni di osservazione, verrà effettuata per identificare il profilo clinico, lipidico ed infiammatorio dei pazienti che sviluppano CKD.

3. Valutare gli effetti della ridotta funzione renale sulla espressione dei geni che regolano I livelli lipidici nel plasma e la sintesi delle citochine nel tessuto adiposo per comprendere quanto del rischio di CV della CKD sia geneticamente modulato.

4. Studiare gli effetti della dislipidemia e dell’ infiammazione cronica sulla massa e sulla funzione del LV e sullo IMT carotideo a differenti livelli di CKD, per misurare quanto la CKD moduli il danno CV e per identificare quali anomalie lipidiche o infiammatorie siano indipendentemente associate alle alterazione del LV e carotidee in pazienti con CKD.

5. Esaminare in maniera prospettica la relazione fra livelli plasmatici di omocisteina, parametri infiammatori (proteina C-reattiva, IL-6), stato nutrizionale (albumina), insulto ossidativo (potenziale plasmatico totale antiossidante), e spessore medio-intimale carotideo quali marcatori sostitutivi di progressione di aterosclerosi cardiovascolare dopo supplementazione con acido folico in pazienti con CKD. <<<

Risultati parziali attesi

1. Migliore prevenzione cardiovascolare attraverso l’identificazione di parametri lipidici o infiammatori che siano indipendentemente correlati al danno renale .

2. Migliore prevenzione del danno renale attraverso analisi prospettive dei determinanti del declino nel tempo della funzione renale, utilizzando dati di 10 anni di osservazione del Progetto ATENA e dello Strong Heart Study. Queste analisi porteranno alla identificazione di un profilo clinico, lipidico e infiammatorio dei pazienti che svilupperanno CKD.

3. Identificazione dei geni coinvolti nell’interazione della CKD con dislipidemia e infiammazione allo scopo di individuare una strategia molecolare per modificare l’espressione di questi geni.

4.Precoce identificazione del danno cardiovascolare corrrelato alla CKD attraverso studi trasversali e analisi prospettiche della massa e funzione del LV e dell’ IMT carotideo a differenti livelli di GFR.

5.Valutazione del possible ruolo terapeutico dell’acido folico attraverso la valutazione sperimentale dell’effetto sulle citochine infiammatorie, sulla riduzione dell’ omocisteina, sull’insulto ossidativo (potenziale totale antiossidante), e spessore medio-intimale come indicatori sostitutivi di progressione di aterosclerosi cardiovascolare. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Crescenti evidenze suggeriscono che pazienti con malattia renale cronica (CKD) presentano maggior rischio di malattie cardiovascolari (CVD) che di insufficienza renale dialitica. Circa il 50% degli individui con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) muoiono per CVD, con un tasso di 15-30 volte più alto della mortalità, aggiustata per età, della popolazione generale.
La relazione fra CKD e mortalità per CVD coinvolge anche i pazienti con ridotta funzionalità renale espressa come velocità di filtrazione glomerulare (GFR). La maggior parte dei pazienti allo stadio 3 e 4 di CKD (GFR &lt; 60 mL/min per 1.73 m2) muoiono per CVD più che per la progressione a ESRD, e molti di loro sviluppano insufficienza cardiaca.
Dislipidemia, ipertensione, infiammazione e disfunzione endoteliale sono associati con la CKD. I livelli plasmatici di trigliceridi sono spesso elevati in pazienti con CKD, a causa di difettosa rimozione delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL). I livelli plasmatici di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) risultano generalmente normali. I livelli plasmatici di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) sono spesso ridotti. Si riscontrano inoltre anomalie che provocano la ridistribuzione del colesterolo dalle HDL e LDL verso le VLDL, e dei trigliceridi dalle VLDL alle HDL e LDL. Questo processo rende entrambe le particelle un substrato migliore per la lipasi epatica e per la cholesteryl ester transfer protein (CETP) e spiega la riduzione del HDL-C e l’incremento della frazione piccola e densa delle LDL (sd.LDL) che si osservano nella CKD.
La dislipidemia, così come l’ipertensione, spesso accompagnata da alterazioni della funzione endoteliale mediate dalla angiotensina-II, possono accelerare la progressione della CKD e stimolare i meccanismi infiammatori. Il 30-50% dei pazienti con CKD hanno elevati livelli di marcatori dell’infiammazione come la Proteina C reattiva ad altà sensibilità (hs-PCR), il fibrinogeno, l’Interleuchina (Il)-6, il Fattore di Necrosi Tumorale (TNF)-a, le molecole di adesione E-selectina e Vascular Cell Adhesion Molecule (VCAM)-1.
L’ iperomocisteinemia è un altro fattore di rischio per CVD che è presente nella maggioranza dei pazienti non malnutriti con CKD. L’omocisteina è un predittore della funzione renale nella popolazione generale e degli eventi da CVD nella ESRD. Esistono vari meccanismi con i quali l’ omocisteina provoca lesioni endoteliali, ma studi recenti suggeriscono che l’insulto ossidativo sia il principale. L’acido folico potrebbe giocare un ruolo nella prevenzione della CVD. Sebbene l’esatto meccanismo che sottende gli effetti benefici dei folati sull’endotelio rimanga non chiaro, i meccanismi potenziali includono le azioni antiossidanti o le interazioni dirette con l’enzima endoteliale ossido nitrico sintasi.
Tutti questi meccanismi sono correlati o causa di disfunzione endoteliale. Marcatori di questa disfunzione sono i prodotti di ossidazione, ma anche la macro e la micro albuminuria, e le aumentate concentrazioni di dimetil arginina asimmetrica(ADMA), un competitore dell’ossido nitrico sintasi che predice la mortalità da CVD in pazienti CKD.
L’ecocardiografia, per valutare la massa del ventricolo sinistro (LV), e l'eco-Doppler, per diagnosticare un incremento dello spessore medio-intimale (IMT) carotideo, sono utilizzati come indicatori di rischio di eventi da CVD anche in pazienti con CKD. Sebbene la CKD sia chiaramente associata con anomalie cardiache, non è noto se il naturale declino della funzione renale associato con l’età sia anche correlato a cambiamenti età-dipendenti nella geometria del ventricolo sinistro, predittori dell’insufficienza cardiaca. Poche informazioni sono disponibili sulla relazione della massa del LV e dell’ IMT carotideo con i parametri lipidici e infiammatori in pazienti con CKD. Una relazione significativa è stata sinora riscontrata solo con LDL-C e bassi livelli di HDL-C, ma non sono state esaminate le anomalie lipoproteiche tipiche della CKD. Inoltre queste relazioni non sono state studiate in popolazioni non affette da CVD, quali le donne provenienti dall’area napoletana partecipanti al Progetto ATENA, ed i nativi Americani dello Strong Heart Study.

Molte delle anomalie lipoproteiche osservate nella CKD, incluse ipertrigliceridemia e incremento delle sd-LDL, sono state spesso osservate in pazienti con iperlipidemia familiare combinata (FCHL), una dislipidemia poligenica ereditaria associata, come la CKD, con l’aumento di CVD). La prevalenza di CKD e la relazione tra GFR, CVD e le anomalie biochimiche in questa popolazione ad alto rischio non sono note.
Le basi genetiche della FCHL non sono ancora chiare e sebbene siano stati descritti diversi geni putativi è comunemente accettato che la FCHL sia un una malattia eterogenea. Per definire gli aspetti molecolari della FCHL, in un precedente progetto (COFIN-04 2004065985), che ha interessato le due Unità di ricerca napoletane del presente Progetto, è stata esplorata la tecnica dei microarrays per produrre un profilo di espressione genica tipico di questa patologia. In una prima parte del progetto è stato analizzato il profilo di espressione genica in un numero limitato di pazienti con microarrays contenenti 21000 geni umani. Dati preliminari suggeriscono che l’espressione di circa 200 geni è significativamente alterata (aumentata o ridotta) in pazienti con FCHL in confronto a individui di controllo. Nessuna informazione è disponibile sugli effetti che la CKD potrebbe esercitare sulla espressione di questi geni in pazienti con FCHL.
L’ infiammazione è un’altra condizione spesso presente nella CKD e nella FCHL. Gli effetti della presenza di CKD sui livelli delle citochine infiammatorie non sono stati ancora esplorati in pazienti con FCHL.
Il tessuto adiposo è attivamente coinvolto nella infiammazione cronica.
Gli adipociti producono una serie di ormoni e proteine chiamate “adipochine”, coinvolte nei processi infiammatori sistemici che si esprimono attraverso un aumento della concentrazione plasmatica della PCR e che possono essere implicate nel rischio/protezione cardiovascolare. La produzione delle adipochine è influenzata dalla funzione renale e può influenzare a sua volta la funzione renale specialmente per quanto attiene gli aspetti del controllo del metabolismo del sale. Questi rapporti possono avere rilevanza clinica soprattutto in considerazione del fatto che l’obesità è ritenuta un fattore patogenetico per le malattie renali. A questo riguardo è importante sottolineare che l’alta frequenza di insufficienza renale lieve nella popolazione americana è stata messa in rapporto alla resistenza insulinica ed all’obesità. Pertanto il tessuto adiposo potrebbe essere coinvolto non solo nei meccanismi del danno cardiovascolare associato alla sindrome metabolica (ipertensione, soprappeso/obesità, resistenza insulinica), ma anche in quelli associati all’insufficienza renale che è contraddistinta da un alto rischio cardiovascolare, marcato aumento della PCR. L’ espressione dei geni che regolano la sintesi delle citochine nel tessuto adiposo non è stata ancora studiata in pazienti CKD.
L’incremento dell’IMT carotideo è un’altra caratteristica della CKD e della FCHL. Gli effetti della coesistente CKD sull’IMT carotideo non sono chiari in questi pazienti ad alto rischio, così come tra le donne (Progetto ATENA) e in popolazioni (Strong Heart Study) di individui non affetti da CVD.
Non nota è altresì la prevalenza di alterazioni ecocardiografiche del LV in queste popolazioni. <<<