RICERCA ITALIANA     

EFFETTI DELL'INGESTIONE A LIVELLI SUB-CRONICI DI OCRATOSSINA A E FUMONISINE SULL'ASSETTO IMMUNITARIO E SULLO STRESS OSSIDATIVO-INFIAMMATORIO DI SUINETTI

Università Cattolica del Sacro Cuore

Abstract

Le micotossine sono metaboliti secondari fungini altamente tossici e facilmente riscontrabili negli alimenti destinati agli animali ed all'uomo. Attualmente l’ocratossina A (OTA) e le fumonisine sono tra le micotossine di maggiore interesse scientifico e, tra le specie animali, il suino è particolarmente sensibile alla loro esposizione. Oltre ai casi di tossicità acuta, l'OTA e le fumonisine sono in grado di ridurre le performance produttive e riproduttive dei suini e di aumentare la suscettibilità alle malattie anche a livelli di ingestione cronica o sub-cronica frequentemente osservabili nella pratica d'allevamento, con forti perdite economiche date da cali di produzione degli animali e dal mancato guadagno sui prodotti di origine animale contaminati che non possono essere immessi sul mercato. A queste situazioni specifiche va aggiunto uno stato di più elevata morbilità degli animali che consumano mangimi contaminati per depressione della risposta immunitaria. Ne consegue la necessità di maggiori interventi farmacologici e maggiore impiego di antibiotici. Le due tossine sembrano agire mediante meccanismi biochimici diversi: mentre l’OTA sembra indurre danni ossidativi diretti o indiretti, le fumonisine sembrano anche agire mediante azione immunotossica mediate dalle citochine infiammatorie. Tuttavia, è sempre più evidente l'esistenza di una stretta relazione tra stress ossidativo ed infiammazione, anche se molto ancora rimane da scoprire riguardo la cronologia e la gerarchia dei meccanismi biochimici che innescano tale circolo vizioso. Pertanto il progetto di ricerca si propone: a) di definire strategie alimentari che, mediante l’aggiunta al mangime o alla razione di agenti detossificanti, possano ridurre gli effetti tossici dell'OTA e delle fumonisine; b) approfondire i meccanismi biochimici alla base della tossicità indotta da OTA e fumonisine, verificando, in particolare, gli effetti sul sistema immunitario.
A tal fine saranno condotti studi in vitro ed in vivo (su suinetti) per verificare: a) la correlazione tra stress ossidativo/infiammazione e depressione immunitaria; b) l'effetto protettivo di antiossidanti rispetto alla tossicità indotta da ocratossina (OTA) e fumonisine. <<<

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Gianfranco Piva Università Cattolica del Sacro Cuore

Obiettivo del Programma di Ricerca

PREMESSA
La presente costituisce la quinta richiesta di finanziamento PRIN inoltrata da questo gruppo di ricerca.
Nell’ambito del PRIN-2000, in seguito all’eccellente giudizio dei referee il progetto dal titolo STRATEGIE ALIMENTARI PER CONTENERE GLI EFFETTI DELLE MICOTOSSINE SUL BENESSERE E SULLA QUALITA' DELLE PRODUZIONI ANIMALI ricevette il più cospicuo tra i finanziamenti assegnati per quell’anno nell’area 07-Scienze Agrarie e Veterinarie (£ 500.000.000).
Nell'ambito del PRIN-2002 il progetto dal titolo "STRATEGIE ALIMENTARI PER CONTENERE GLI EFFETTI DI OCRATOSSINA E FUMONISINA SUL BENESSERE DEI SUINI E SULLA SICUREZZA DELLE LORO CARNI" fu presentato quale coerente proseguimento delle attività del COFIN-2000. Tuttavia, nonostante l'eccellente valutazione scientifica fornita da ben 5 referee e tradottasi nell'attribuzione al progetto della classe A da parte di tutti i referee, il progetto non è stato finanziato per l'elevato costo e la contestuale esiguità delle risorse disponibili.
Nell'ambito del PRIN-2003 è stata reiterata la richiesta di finanziamento per il progetto dal titolo "STRATEGIE ALIMENTARI PER CONTENERE GLI EFFETTI DELL'OCRATOSSINA A SUL BENESSERE DEI SUINI E SULLA SICUREZZA DELLE LORO CARNI" che, pur mantenendo sostanzialmente inalterata l'impostazione scientifica, focalizzava l'attenzione su una sola micotossina ed una sola specie animale, in modo da poter ridurre significativamente la richiesta finanziaria. Ciò ha portato ad un'ulteriore positiva valutazione e conseguente finanziamento successivamente ripetutesi in occasione del PRIN-2005, allorquando il gruppo ha presentato il progetto dal titolo "STRATEGIE ALIMENTARI PER CONTENERE GLI EFFETTI DELL'OCRATOSSINA A DEL DEOSSINIVALENOLO SUL BENESSERE DEI SUINI E SULLA SICUREZZA DELLA FILIERA ALIMENTARE".
Le ragioni che ci inducono a richiedere un ulteriore finanziamento sono le seguenti:
1. La presente richiesta costituisce il logico proseguimento di un lavoro di ricerca iniziato con il PRIN-2000. Dopo uno screening preliminare (PRIN-2000), l'attenzione è stata focalizzata su micotossine, agenti protettivi e modelli biologici meritevoli di essere ulteriormente approfonditi (PRIN-2003 e 2005).
2. Il gruppo di ricerca comprende competenze multidisciplinari (nutrizione animale, zootecnica, tossicologia, chimica degli alimenti, anatomia istopatologica, biochimica, nutrizione umana) indispensabili per un corretto approccio alla problematica delle micotossine. Negli anni, ogni 6-8 mesi, il coordinatore ha riunito le unita operative per confrontare i risultati e per scambiare informazioni e competenze. Conseguentemente oggi il gruppo è particolarmente collaudato ed efficiente.
3. A dimostrazione di quanto sopra affermato si attestano le numerose pubblicazioni su peer review journals valutate mediante Impact Factor (IF):
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Con la presente richiesta di finanziamento il gruppo intenderebbe:
a) proseguire nell'approfondimento e nella verifica dell’efficacia delle strategie alimentari già individuate nel contrasto dell'ocratossina A e delle fumonisine;
b) verificare nei test su colture cellulari se il pretrattamento delle cellule con antiossidanti può aumentarne l'efficacia protettiva. Inoltre, mediante l'analisi dei medium e dei lisati cellulari, si provvederà a stabilire le quantità di micotossine ed antiossidanti effettivamente assorbite dalle cellule al fine di ottenere informazioni più precise sia sull'effettiva tossicità sia sull'efficacia del trattamento protettivo.
c)verificare in vivo, mediante test su suinetti, le interazioni tra micotossine, sistema immunitario e sistema antiossidante e l'eventuale effetto protettivo degli antiossidanti <<<

Risultati parziali attesi

1. Informazioni sulle correlazioni esistenti tra micotossine ingerite a livelli cronici o sub-cronici, stress ossidativo, infiammazione e immunodepressione nei suinetti

2. Informazioni sul potere detossificante di antiossidanti naturali nei confronti dI OTA e Fumonisine ed approfondimento dei loro pathway tossici, in particolare a livello epatico/renale.

Le suddette informazioni potrebbero avere ricadute significative nella pratica operativa giacchè potrebbero ridurre l'impatto di OTA e fumonisine sullo assetto ossidativo/immunitario dei suinetti e, conseguentemente, sulle performance di crescita e sul risultato economico dell'allevamento. <<<

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

1. LE MICOTOSSINE
Le micotossine sono un gruppo di metaboliti secondari tossici, sintetizzati da funghi appartenenti a vari generi fungini e facilmente riscontrabili nei prodotti destinati all'alimentazione degli animali. L’ocratossina A (OTA) e le fumonisine sono tra le micotossine di maggiore interesse. La contaminazione da micotossine rappresenta un problema estremamente attuale dato che si stima che il 25% dell’intero raccolto mondiale di cereali risulti contaminato (WHO, 1992). Le caratteristiche tossicologiche delle micotossine sono molteplici, in quanto diverse sono le loro caratteristiche chimico-biologiche. Ad esse sono generalmente attribuite proprietà cancerogene, genotossiche, teratogene, mutagene, nefrotossiche, epatotossiche ed immunodepressive nei confronti degli animali e dell'uomo. Alcune malattie, quali edema polmonare, idrotorace e nefropatia nei suini, leucoencefalomalacia degli equini e nefropatia negli ovini, sono state correlate con l'ingestione di micotossine. Molti paesi, per ridurre il rischio, hanno stabilito i livelli massimi permessi di micotossine negli alimenti destinati all'alimentazione animale. I futuri orientamenti europei tendono alla fissazione di limiti sempre più restrittivi. Va ricordato, inoltre, che la Circolare del Ministero della Sanita' del 09.06.99 n.10 (GURI n. 135, 11.06.99) ha fissato un limite di 1 ppb per l'OTA nelle carni suine e derivati. Pertanto, se ancora sussistono incertezze epidemiologiche e tossicologiche sull’effettivo impatto delle micotossine sulla salute umana, pochi dubbi persistono sul loro impatto sul benessere e la salute animale. Sono inoltre da sottolineare le perdite economiche a livello mondiale, stimate in diversi milioni di dollari anche nelle stagioni climaticamente più favorevoli (Charmley et al., 1995 e Garcia et al., 1997) e che avvengono in tutti gli anelli della catena produttiva, ovvero dalla produzione, lavorazione e distribuzione di cereali e/o mangimi fino alla produzioni di alimenti di origine animale. Riguardo alle perdite economiche nell’allevamento animale, pur essendo difficile effettuare una stima precisa, come diretta conseguenza dell’assunzione di mangimi contaminati vengono indicati, in caso d’ingestione a livelli sub-cronici, fenomeni quali il calo delle performance produttive e riproduttive e la depressione del sistema immunitario, mentre in caso d’intossicazioni acute si manifesta un aumento dell’incidenza di svariate patologie e della mortalità. Tra le specie animali di interesse zootecnico, il suino risulta essere tra le più sensibili in assoluto alle micotossine in generale, ed in particolare, all’OTA ed alla FB1 (Bondy and Pesta, 2000; Diaz and Boermans, 1994; Ewald et al., 1991; Muller G, et al., 1999, Stoev et al., 2000, 2001; Harvey et al., 2002). Inoltre, le carni suine sono considerate una delle principali fonti di immissione di OTA nella dieta umana (Gareis and Wolff, 2000; Jorgensen, 1998; Thuvander, 2001). Ciò pone potenziali problemi di commercializzazione o comunque un serio danno all’immagine dei prodotti. A conferma dell’attualità del problema si sottolineano la recente imposizione di limiti di legge per il contenuto dell’OTA nelle carni suine e la crescente attenzione degli studiosi all’ispezione delle carcasse suine (Mousing et al., 1997, Dragacci et al., 1999).
2. INTERAZIONI TRA MICOTOSSINE, SISTEMA IMMUNITARIO E SISTEMA ANTIOSSIDANTE
La perossidazione lipidica, i disordini a livello di membrana, l’apoptosi e l’inibizione della sintesi di DNA e proteine sono considerati le maggiori conseguenze delle micotossicosi (Surai, 2002).
I principali meccanismi della tossicità delle micotossine includono:
inibizione della sintesi di proteine, DNA, RNA e danni al DNA;
Perossidazione lipidica, alterazione di struttura e funzione della membrana;
Induzione di morte programmata delle cellule;
Immunosoppressione, epatotossicità, nefrotossicità, neurotossicità e genotossicità
I dati sperimentali mostrano che le proprietà delle micotossine possono determinare la loro tossicità attraverso l’incorporazione delle micotossine stesse nella struttura della membrana con conseguenti effetti nocivi come l’alterazione della composizione in acidi grassi e la perossidazione dei PUFA di membrana. Vengono danneggiati i recettori causando alterazioni a livello dei messaggeri secondari e inattivazione degli enzimi di membrana. Le risultanti alterazioni nella permeabilità e flessibilità della membrana inducono cambiamenti a livello biochimico e di funzioni fisiologiche, inclusi crescita, sviluppo e riproduzione (Surai &amp; Dvorska, 2005).
L’OTA e e le fumonisine sono le micotossine che maggiormente danno problemi nell’allevamento suino, causando perdite sia a livello economico, che a livello di sicurezza per la salute degli animali e dei consumatori.
L'OTA è una nefrotossina dotata di notevole tossicità. Il suo organo bersaglio è il rene, nel quale causa danno tubulare e fibrosi. Tali patologie comportano la degenerazione dei tubuli prossimali seguita da fibrosi interstiziale e degenerazione glomerulale. Tipica è la nefropatia nei suini che comporta poliuria, polidipsia e ridotta crescita; spesso la diagnosi avviene alla macellazione riscontrando reni pallidi e compatti. Altri sintomi, raramente riscontrati in campo, sono scarsa coagulazione, leucopenia, immunosopressione, teratogenicità e sviluppo di tumori del tratto urinario (Krogh, 1978; Krogh et al., 1979). L'OTA si ritrova con frequenza, anche in elevate concentrazioni, nel sangue e nella carne di maiali colpiti da ocratossicosi cronica.
2.1 Effetti delle micotossine sui sistemi antiossidanti
Il delicato equilibrio tra antiossidanti e pro-ossidanti nell’organismo in generale (e specialmente nelle cellule) è essenziale per la regolazione di vari percorsi metabolici indirizzati al mantenimento dei immunocompetenza, crescita e sviluppo, e protezione dalle condizioni di stress. L’integrazione nella dieta di antiossidanti quali vitamina E, carotenoidi e selenio aiuta a mantenerne il corretto equilibrio nel metabolismo cellulare. Le micotossine danneggiano e diminuiscono la presenza di tali antiossidanti (Surai, 2002). In generale la sindrome da malassorbimento è un esito molto frequente di tutte le più comuni micotossicosi, le quali, oltre a stimolare la perossidazione lipidica, possono avere anche un effetto diretto sull’ossidazione cellulare. Non è ben chiaro se le micotossine stimolino la perossidazione lipidica direttamente aumentando la produzione di radicali liberi o se l’accresciuta suscettibilità dei tessuti alla perossidazione lipidica sia un risultato della compromissione del sistema antiossidante (Surai &amp; Dvorska, 2005).
2.2 Micotossine e sistema immunitario
Di particolare importanza appaiono gli effetti delle micotossine sul sistema immunitario (Bondy and Pesta, 2000, Muller et al., 1999) anche in considerazione delle politiche comunitarie sempre più restrittive sull’utilizzo di antibiotici nell’allevamento animale. Il mantenimento di un efficiente sistema immunitario è indispensabile per ottenere dagli animali performance ottimali nei moderni sistemi di allevamento. Le micotossine sono fra i più potenti agenti immunosopressivi in tutte le specie, seppur con meccanismi diversi (Yaroshenko et al., 2003).
L'OTA determina:
inibizione della risposta immunitaria umorale, cellulo-mediata e innata
deplezione cellulare degli organi linfatici
depressione dell’attività di monociti e fagociti ematici
aumentata sensibilità agli agenti infettivi
Pe rquanto invece concerne le fumonsine studi recenti hanno evidenziato che la immunotossicità della fumonisina possa essere mediata da citochine infiammatorie. Bouhet et al. (2007) hanno osservato che la FB1 è in grado di diminuire in maniera dose-dipendente l'espressione dell'interleukina 8 (IL-8) nell'intestino suino alterandone quindi la risposta immunitaria ed aumentando la colonizzazione da Escherichia coli. Marin et al. (2007)hanno invece dimostrato che la FB1 è in grado di diminuire in maniera dose-dipendente l'espressione dell'interleukina 2 (IL-2) in linfociti suini. E' opprtuno evidenziare che entrambi gli studi sono stati condotti a bassi livelli di contaminazione frequentemente osservabili nella pratica d'allevamento.
Quindi l'ingestione a livelli cronici sub-cronici di micotossine può risultare in danni al sistema immunitario e diminuzione della resistenza alle malattie infettive; diversi studi hanno infatti dimostrato che l’immunosoppressione coinvolge animali che ingeriscono micotossine anche a livelli inferiori a quelli che causano tossicità evidente (Corrier, 1991; Richard et al., 1978).
La compromissione del sistema immunitario e lo stress ossidativo determinano:
compromessa funzione dei fagociti
danno ai tessuti sani da parte dei radicali liberi prodotti dai fagociti
compromessa produzione di anticorpi da parte dei linfociti B
diminuita attività delle cellule NK
squilibrio nella produzione di eicosanoidi da parte dei fagociti e infiammazione
danno ai recettori dei linfociti e distruzione delle comunicazioni fra cellule immunitarie e compromesso riconoscimento delle cellule bersaglio
apoptosi delle cellule immunitarie
Quindi, poichè la perossidazione lipidica gioca un ruolo importante nella tossicità da micotossine, ci si aspetta dagli antiossidanti un effetto protettivo (Galvano et al., 2001). In effetti parecchi esperimenti condotti su diverse specie animali hanno confermato l’utilità della vitamina E e del selenio, soprattutto se somministrati a scopo preventivo, contro tutte le micotossicosi. Altri antiossidanti risultati efficaci sono la vitamina A, l’acido ascorbico, il coenzima Q10, degli antiossidanti sintetici e vari estratti di piante (Surai, 2002).

3. METODI DI DETOSSIFICAZIONE
Per tutto quanto sopra esposto, le strategie di detossificazione delle micotossine hanno recentemente sollevato un grande interesse nei ricercatori del settore (Piva et al., 1995, Scott, 1998, Galvano et al., 2001).
Qualunque processo di decontaminazione deve essere tecnicamente ed economicamente fattibile e dovrebbe rispondere ai seguenti requisiti:
1 distruggere, inattivare o rimuovere le aflatossine;
2 non produrre e non lasciare residui tossici e/o cancerogeni/mutageni nei prodotti finali o nei prodotti alimentari provenienti da animali alimentati con mangimi decontaminati;
3 non alterare significativamente le proprietà nutrizionali e tecnologiche dell’alimento;
Sebbene siano stati testati numerosi metodi di detossificazione di mangimi contaminati basati su trattamenti chimici (ammoniaca, bisolfito di sodio ed idrossido di calcio), tra le varie strategie applicate alla detossificazione delle micotossine quelle basate su strategie di tipo alimentare o nutrizionale sembrano offrire le maggiori potenzialità di efficacia e possibilità di applicazione, particolarmente l’aggiunta alla razione di antiossidanti naturali in grado di contrastare l’azione tossica delle micotossine (Galvano et al., 2001).
3.1. ANTIOSSIDANTI
L’impiego di antiossidanti quali agenti detossificanti delle micotossine si basa sulla capacità di questi ultimi di proteggere le cellule ed i tessuti dall’azione tossica basata su meccanismi di tipo ossidativo, quali quelli esercitati dall'OTA (Galvano et al.,2001). E' infatti ampiamente dimostrato che tali micotossine agiscono mediante meccanismi tossici basati su reazioni di tipo ossidativo, quali ad esempio la perossidazione dei lipidi, con conseguente danneggiamento delle membrane cellulari, alterazione della permeabilità cellulare ed attivazione di ulteriori meccanismi tossici a carico delle cellule e del DNA (Conseil Supérieur d’Hygiène Publique de France, 1999). Numerosi recenti studi hanno dimostrato che sostanze con spiccate caratteristiche antiossidanti quali le vit. A,C ed E, i caroteneoidi ed i flavonoidi possono ridurre i danni ossidativi determinati dalle micotossine. Grosse et al.,(1997) hanno osservato che le vit. A,C ed E possono conferire protezione renale ed epatica e ridurre del 70-90% la formazione di addotti con il DNA in cavie esposte ad OTA, mentre Netke et al.,(1997) hanno dimostrato che la vitamina C esplica azione epatoprotettiva nei confronti dell’AFB1. L’integrazione alimentare di vit. E si è rivelata in grado di proteggere i polli dalla formazione di perossidi lipidici dovuta alla presenza di OTA (Hoeler e Marquardt,1996). Analoghe capacità protettive nei confronti dell’AFB1 sono state osservate anche per pro-vitamine, carotenoidi e xantofille (Aboobaker et al.,1994, Gradelet et al.,1997 e 1998, Gonzàlez de Mejìa et al.,1997). Altri componenti alimentari con caratteristiche antiossidanti più o meno marcate, quali composti fenolici (eugenolo, vanillina ed acidi fenolici) e flavonoidi (fisetina, naringina, kaempferolo) (Aboobaker et al.,1994), la curcumina (Firozi et al.,1996), la piperina (Reen et al.,1997) e la cumarina (Goeger et al.,1998) hanno manifestato capacità protettive nei confronti dell’AFB1.
Interessanti risultati sono stati recentemente pubblicati da UO del presente progetto sull'efficacia di antiossidanti naturali quali la cianidina-3-glucoside l'acido rosmarinico nel risurre gli effetti tossici dell'OTA (Baldi 2004; Russo 2005; Guerra 2005; Di Giacomo 2007).
CONCLUSIONI
Dall'analisi della letteratura è possibile affermare che le strategie sopra esposte dimostrano un elevato potenziale di efficacia. Tuttavia, una grande mole di lavoro è ancora necessaria per stabilire i meccanismi d’azione degli agenti protettivi, aumentarne l’efficacia, trasferire in vivo quanto acquisito negli studi in vitro, verificare il loro potenziale impiego nella specie suina e nei confronti di micotossine di gran lunga meno investigate dell’AFB1 quale l'OTA.
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