RICERCA ITALIANA     

Chinoni citotossici da Ascidiacei marini: caratterizzazione chimica,modelli sintetici ed attività farmacologica

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"

Abstract

Il programma di ricerca qui illustrato ha lo scopo di rendere disponibili nuovi derivati terpene chinonici con proprietà citotossiche da utilizzare come molecole guida per lo sviluppo di nuovi farmaci per la terapia antitumorale. La ricerca proposta si avvale della cooperazione di due unità (Roma-Università “La Sapienza” e Napoli-Università “Federico II”), l’una dedicata all’isolamento, determinazione strutturale e proprietà biologiche di nuovi chinoni da ascidie, invertebrati marini, e l’altra dedicata alla sintesi di queste sostanze e di analoghi strutturali: I nuovi composti isolati ed i prodotti di sintesi verranno sottoposti alle prove biologiche. Per quanto riguarda l’isolamento da fonti naturali, saranno investigate le ascidie appartenenti al genere Aplidium che sono una fonte sicura di sostanze di natura chinonica. Sarà continuata l’analisi della specie A. conicum, per individuare la presenza di componenti minori. Infatti, oltre ai conicachinoni A e B, sono stati già isolati e caratterizzati strutturalmente altri composti, tra cui l’Aplidinone A con una struttura benzochinonica sempre condensata con un anello tiazinico. E’ stato dimostrato che l’Aplidinone A è in grado di penetrare nelle cellule e di interferire con il loro sistema redox di membrana allo stesso modo dei capsaicinoidi. Nel caso degli Aplidinoni la regiochimica dell’anello tiazinico è stata determinata per confronto di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Rosario NICOLETTI Universita' degli Studi di ROMA

Obiettivo del Programma di Ricerca

L’obiettivo del presente progetto di ricerca è lo sviluppo di molecole ad attività antitumorale utilizzando come punto di partenza sostanze naturali di origine marina bioattive. In particolare, la ricerca sarà focalizzata su derivati di natura chinonica isolati da ascidacei, invertebrati marini, presenti nel mar Mediterraneo. Infatti, un gran numero di composti di natura chinonica, sia sintetici che di origine naturale, sono stati testati per le loro proprietà antitumorali, evidenziando che soprattutto tre gruppi di chinoni, i benzochinoni, i naftochinoni e gli antrachinoni, presentano interessanti proprietà citotossiche. Alcune molecole già utilizzate nella terapia medica, come la mitomicina e la streptonigrina, contengono una porzione p-benzochinonica mentre alcuni antibiotici naftochinonici, come il lapacolo ed il lapinone, si sono rivelati citotossici nei confronti di alcune cellule tumorali. Precedenti studi hanno già dimostrato come strutture di natura chinonica ed idrochinonica inducano uno stress ossidativi mediante un aumento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e la deplezione delle quantità di glutatione ridotto (GSH). E’ probabile che tale azione sia correlata proprio all’istaurarsi del processo apoptotico: d’altra parte, è ormai noto che le neoplasie non sono correlate soltanto alla proliferazione cellulare ma anche ad una diminuzione del processo apoptotico di morte cellulare programmata. La letteratura è ricca di esempi di >>>

Risultati parziali attesi

Il primo anno sarà dedicato alla estrazione del materiale biologico ed all'isolamento ed identificazione di nuovi derivati chinonici. Nello stesso periodo, l'unità di Roma si dedicherà alla sintesi dell'Aplidinone A. Alla fine del primo anno è atteso il completamento della sintesi dell'Aplidinone A e la scoperta di nuove entità chimiche. Durante il secondo anno avrà luogo la sintesi di analoghi strutturali e/o la sintesi di nuovi composti naturali identificati. Le sintesi saranno dirette verso quelle strutture che appariranno più promettenti per le loro proprietà farmacologiche. Verrà condotto uno studio esauriente su queste proprietà lungo le linee illustrate nelle appropriate parti di questo progetto, riguardanti tutti i composti disponibili.

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Oggi si stima che più del 50 % dei principi attivi di preparati farmaceutici derivi da fonti naturali terrestri. Per esempio, circa il 25% dei farmaci anticancro sono prodotti naturali e un altro 25% è costituito da derivati sintetici di prodotti naturali (1-2).
Per contrasto, il mare è stato solo limitatamente esplorato sebbene quasi i tre quarti della superficie della Terra sia coperta dagli oceani. Gli ambienti marini offrono, generalmente, condizioni di vita più competitive che richiedono agli organismi che li popolano una complessa serie di adattamenti strategici. Questi includono, tra l’altro, la produzione e/o il rilascio di composti chimici specie-specifici, noti con il termine generico di “metaboliti secondari”, che servono a garantire il successo nella competizione per la preservazione dello spazio vitale e per la difesa dai potenziali predatori. Negli ultimi quarant’anni, tuttavia, la ricerca in questo campo ha fatto passi da gigante; sono stati descritti migliaia di nuovi prodotti naturali isolati da organismi marini e questo numero è in costante crescita, così come lo è il numero di gruppi di ricerca in tutto il mondo che si interessa a questi studi. L’interesse per questa disciplina è ancor più aumentato da quando, soprattutto negli ultimi anni, le indagini sulla struttura ed attività biologica dei composti di origine marina, hanno dato luogo ad un notevole numero di sostanze candidate al ruolo di farmaci.(3). Molte di >>>