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PROGRAMMA DI RICERCA 2004
italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
- 1 - Progettazione, sintesi e proprietà biofarmacologiche di molecole attive come agenti antitumorali
- 2 - SINTESI E VALUTAZIONE DI NUOVI LIGANDI PER IL RECETTORE BENZODIAZEPINICO PERIFERICO UTILI PER IL CHIARIMENTO DEL SUO RUOLO FISIO-FARMACOLOGICO E DIAGNOSTICO
- 3 - SINTESI E CARATTERIZZAZIONE FARMACOLOGICA DI NUOVE MOLECOLE SELETTIVE PER IL RECETTORE BENZODIAZEPINICO PERIFERICO UTILI PER LA MODULAZIONE DELLA NEUROSTEROIDOGENESI, PER LA DIAGNOSI DI MALATTIE NEURODEGENERATIVE E PER IL DIREZIONAMENTO DI FARMACI ANTITUMORALI
- 4 - Progettazione, sintesi e valutazione biologica di inibitori enzimatici e di induttori dell'apoptosi utili come agenti antitumorali
- 5 - Apoptosi e terapia del cancro: caratterizzazione di nuovi meccanismi e nuove molecole modulatrici dell'apoptosi
- 6 - BERSAGLI MOLECOLARI PER NUOVE TERAPIE ANTINEOPLASTICHE ATTRAVERSO LO STUDIO DI PROTEINE-SEGNALE CELLULARI E VIRALI E DI INIBITORI SPECIFICI
- 7 - I membri della famiglia del TNF nella modulazione del differenziamento cellulare e dell'attività antitumorale
- 8 - Vie di trasduzione e modifiche traduzionali e post-traduzionali nella protezione dall'apoptosi: disegno di nuove strategie terapeutiche antitumorali.
- 9 - CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE DA LIGANDI DI RECETTORI NUCLEARI
- 10 - Medulloblastoma: studio delle vie molecolari di sviluppo e progressione tumorale allo scopo di identificare approcci terapeutici innovativi
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze chimiche
- Area scientifico disciplinare: Scienze biologiche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
- ORGANIC CHEMISTRY (such compounds as the oxides, sulfides, or oxysulfides of carbon, cyanogen, phosgene, hydrocyanic acid or salts thereof C01; products obtained from layered base-exchange silicates by ion-exchange with organic compounds such as ammonium, phosphonium or sulfonium compounds or by intercalation of organic compounds C01B33/44; macromolecular compounds C08; dyes C09; fermentation products C12; fermentation or enzyme-using processes to synthesise a desired chemical compound or composition or to separate optical isomers from a racemic mixture C12P; production of organic compounds by electrolysis or electrophoresis C25B3/00, C25B7/00)
- HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- PEPTIDES (peptides in foodstuffs A23; obtaining protein compositions for foodstuffs, working-up proteins for foodstuffs A23J; preparations for medicinal purposes A61K; peptides containing beta-lactam rings C07D; cyclic dipeptides not having in their molecule any other peptide link than those which form their ring, e.g. piperazine-2,5-diones, C07D; ergot alkaloids of the cyclic peptide type C07D519/02; macromolecular compounds having statistically distributed amino acid units in their molecules, i.e. when the preparation does not provide for a specific; but for a random sequence of the amino acid units, homopolyamides and block copolyamides derived from amino acids C08G69/00; macromolecular products derived from proteins C08H1/00; preparation of glue or gelatine C09H; single cell proteins, enzymes C12N; genetic engineering processes for obtaining peptides C12N15/00; compositions for measuring or testing processes involving enzymes C12Q; investigation or analysis of biological material G01N33/00)
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
Classificazione geografica
- Regione: Toscana
Bibliografia
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-Zoratti M and Szabo I. The mitochondrial permeability transition. Biochim Biophys Acta. 1995;1241:139-76.
Parole Chiave
RECETTORE PERIFERICO DELLE BENZODIAZEPINE; LIGANDI DI NUOVA SINTESI AL PBR; PROGETTAZIONE; APOPTOSI; POTENZIALE TRANSMEMBRANALE MITOCONDRIALE; CELLULE TUMORALI; STEROIDOGENESI; ANALISI ULTRASTRUTTURALE; MITOCONDRISviluppo di ligandi al recettore periferico delle benzodiazepine quali nuove molecole ad attività antitumorale in cellule resistenti all'induzione di apoptosi.
Università di PisaAbstract
Lo scopo del presente progetto è quello di individuare ligandi utili alla caratterizzazione del recettore periferico delle benzodiazepine (PBR) e allo sviluppo di farmaci per il trattamento terapeutico di patologie correlate ad alterazioni dei meccanismi di controllo vita/morte della cellula, quali i tumori. Il PBR è una proteina transmembrana di 18 kDa, coinvolta in numerose funzioni biologiche quali la proliferazione cellulare, la steroidogenesi e l'apoptosi. Questa proteina, principalmente localizzata a livello della membrana mitocondriale esterna, è in stretta associazione con il canale anionico voltaggio-dipendente (VDAC) e il trasportatore dei nucleotidi adeninici (ANT) a formare un poro multiproteico responsabile della transizione della permeabilità mitocondriale (MPT), evento chiave del processo apoptotico. Dato che il PBR risulta essere sovraespresso e differentemente localizzato in funzione della aggressività della forma tumorale, esso costituisce un importante target per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche antitumorali. E' noto infatti che ligandi specifici al PBR inducano o facilitino l'apoptosi in linee cellulari tumorali di diversa origine. Caratteristica peculiare del progetto è l'integrazione delle competenze chimiche (Unità 1 e 2) e biologiche (Unità 3 e 4) necessarie per l'individuazione di nuovi ligandi attivi e selettivi per il PBR, che possano chiarire sia la struttura molecolare del sito di legame, che permettere, attraverso la modulazione >>>Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Claudia MARTINI Università di PISAObiettivo del Programma di Ricerca
Lo scopo fondamentale del presente programma di ricerca, che risulta essere la naturale continuazione di quello finanziato dal MURST nell'anno 2002, è quello di sviluppare nuovi ligandi al recettore periferico delle benzodiazepine (PBR) utili in strategie terapeutiche antitumorali e di far progredire le conoscenze sul ruolo di tale recettore in patologie associate ad alterazioni dei meccanismi di controllo della vita/morte della cellula. Il recettore periferico delle benzodiazepine negli ultimi anni ha suscitato notevole interesse in quanto implicato in numerose funzioni biologiche tra cui, di primaria importanza, la regolazione dell'apoptosi e della steroidogenesi. Lo scopo fondamentale del progetto verrà perseguito tramite l'interazione delle competenze chimico-sintetiche, di modeling molecolare, biochimiche e di biologiche molecolari proprie delle Unità che prendono parte al progetto stesso, le quali si propongono di:1) Progettare nuove strutture chimiche quali molecole prototipo (lead compounds) provviste di affinità per il PBR che soddisfino i requisiti fondamentali del modello farmacoforico del PBR, sviluppato precedentemente dall'Unità 1. L'individuazione di nuove strutture molecolari sarà ottenuta mediante scansione di banche dati di strutture molecolari (database searching) realizzata utilizzando come vincolo principale (query) lo schema famacoforico/topologico del recettore. Data la scarsità delle informazioni sulla struttura tridimensionale del PBR, i >>>
Risultati parziali attesi
1) Identificazione di nuovi composti affini e selettivi per il PBR tramite:a) il disegno di nuove strutture che soddisfino i requisiti del modello farmacoforico del recettore;
b) la sintesi di una serie di nuovi derivati contenenti un eterociclo aromatico a cinque termini tipo ossazolo, isossazolo e imidazolo portanti una catena carbossiamidica laterale ed un anello aromatico con disposizione reciproca 1,2 o 1,3;
c) la sintesi di una serie di nuovi derivati contenenti un eterociclo aromatico a cinque termini tipo ossazolo, isossazolo e imidazolo portanti una catena acetamidica laterale ed un anello aromatico con disposizione reciproca 1,2 o 1,3;
d) caratterizzazione biochimica dell'affinità e selettività tramite saggi biologici
2) Identificazione di nuovi ligandi al PBR dotati di attività steroidogenica .
3) Identificazione di nuovi ligandi al PBR dotati di attività proapototica tramite valutazione della modulazione della transizione di permeabilità mitocondriale e induzione di apoptosi in cellule tumorali.
4) Identificazione di nuovi ligandi al PBR 2-fenilidol-ilgliossilammidici derivatizzati con gruppi fluorescenti.
5) Sviluppo di vettori ricombinanti per la produzione di costrutti codificanti per la proteina PBR indirizzata al reticolo endoplasmatico ruvido e all'involucro nucleare.1) Ulteriore identificazione di nuovi composti affini e selettivi per il PBR tramite:
a >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
Una alterata regolazione della proliferazione cellulare è ritenuta essere alla base della insorgenza e della progressione della patologia tumorale. Recentemente sta diventando sempre più chiaro che la proliferazione cellulare dipenda sia dalla velocità di crescita delle cellule che dal tasso di apoptosi. Le alterazioni genetiche che si riscontrano in un fenotipo maligno possono agire limitando la capacità delle cellule di andare incontro a morte apoptotica e ad essere alla base dei meccanismi che determinano sia la proliferazione disordinata che la resistenza alla chemioterapia. Per questo motivo negli ultimi anni le anomalie molecolari che caratterizzano le cellule tumorali sono diventate bersaglio di terapie anti-cancro mirate (Hengartner, 2000; Thompson, 1995).Uno di questi target nello sviluppo di strategie terapeutiche antitumorali è rappresentato dal recettore periferico delle benzodiazepine (PBR) (Galiegue et al., 2003), inizialmente scoperto come un sito di legame alternativo per la benzodiazepina diazepam (Braestrup et al., 1977; Gavish et al., 1999). Il PBR risulta essere sovraespresso in condizioni patologiche, quali patologie tumorali e malattie neurodegenerative e l'aumento della densità del recettore nei glioblastomi sembra essere correlata con il livello di malignità tumorale (Cornu et al., 1992; Miettinen et al., 1995; Galiegue et al., 2003). Il recettore è stato così suggerito quale potenziale bersaglio di cure chemioterapiche (Kessel et al., 2001 >>>



