RICERCA ITALIANA     

Agenti Attivi sul Sistema Nervoso Centrale: Moderni Approcci Chimico-Farmaceutici per la Modulazione e Caratterizzazione di Pathways Recettoriali

Università degli Studi di Perugia

Abstract

Le patologie del sistema nervoso centrale (SNC) hanno un profondo impatto medico e sociale che rappresenta la spinta verso la comprensione sempre più approfondita dei meccanismi cellulari che sono alla base della regolare fisiologia del SNC e che possono essere implicati in un suo malfunzionamento. I continui e rapidi progressi in una varietà di campi, tra cui la biologia molecolare, la medicina sperimentale, le tecnologie di imaging, offrono ai chimici farmaceutici nuovi targets biologici e nuove opportunità per il disegno razionale e la sintesi di nuovi potenziali farmaci per il trattamento di malattie e disordini del sistema nervoso centrale. Allo stesso tempo, la piena caratterizzazione dei nuovi targets e della loro interazione dinamica attraverso pathways cellulari richiede la disponibilità di strumenti farmacologici sempre piu' potenti e selettivi.
Questo Programma di Ricerca riunisce otto importanti gruppi di ricerca Italiani, attivi da tempo nella chimica farmaceutica di potenziali agenti sul SNC ed e' da considerarsi come la prosecuzione, logica e temporale, dei progetti già finanziati dal Ministero nel 2000 e 2002, il cui successo è documentato dall'elevato output di pubblicazioni.
Le otto unità operative affronteranno tematiche diverse, relazionate a vari sistemi recettoriali del SNC, con approcci metodologici comuni e condivisi, che racchiudono l'uso di tecnologie computazionali e bioinformatiche, approcci sintetici innovativi e valutazione >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Roberto PELLICCIARI Università degli Studi di PERUGIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obiettivi principali di questo progetto di ricerca sono (i) contribuire alla comprensione della funzione e del ruolo fisiopatologico di una varietà di sistemi recettoriali ed enzimatici implicati in disordini e disfunzioni del sistema nervoso centrale (ii) caratterizzare, attraverso metodologie computazionali e bioinformatiche, la struttura dei targets macromolecolari scelti, anche in supporto di approcci sperimentali più diretti (cristallografia, NMR, mutazioni sito-specifiche; (iii) sintetizzare, attraverso approcci innovativi (chimica parallela, in fase solida, assistita da microonde) nuovi modulatori per questi sistemi, da poter essere utilizzati come tools farmacologici per una piu' completa caratterizzazione e come potenziali agenti terapeutici per una varietà di disturbi neurologici. Le otto unità operative partecipanti al programma condivideranno una comune strategia di ricerca che comprenderà: (1) caratterizzazione, attraverso tecniche di modellistica molecolare, delle proprietà molecolari del target biologico rilevanti per l'interazione con i modulatori (2) sintesi di nuove entità chimiche, da saggiare come potenziali tools farmacologici per la "prova di concetto" relativa all'implicazione del target biomolecolare scelto nelle patologie da danno eccitotossico (3) analisi e rivisitazione critica dei risultati ottenuti e disegno e sintesi di modulatori di "seconda generazione".
Piu' in dettaglio, obiettivi specifici del programma sono:
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Risultati parziali attesi

I risultati attesi in questa prima fase, descritti in dettaglio nei progetti delle singole unità, possono cosi' essere sommarizzati.
Ciascuna unità dovrà aver ben definito, sia in maniera diretta che in maniera indiretta, le caratteristiche strutturali dei targets biomolecolati rilevanti per una corretta interazione con le nuove entità chimiche che verranno sintetizzate.
Ciascuna unità dovra' definire una lista di priorità per le molecole da sintetizzate sulla base dei risultati ottenuti.
Al termine della prima fase, i risultati ottenuti da ciascuna unità verranno comunicati in una riunione generale del gruppo, dove verranno eventualmente discussi problemi sorti nell'esecuzione e decisi aggiustamenti di programmi e di obiettiviCiascuna unità operativa dovrà aver completato la sintesi dei nuovi derivati, secondo le priorità emerse nella fase 1. Alla fine di questa fase dovrebbero essere disponibili valutazioni farmacologiche e biochimiche preliminari dei nuovi derivati sintetetizzati.
A questo livello del programma, dovrebbe esser possibile effettuare, tramite un meeting nazionale, una prima valutazione dei risultati raggiunti ed una verifica della bonta' delle ipotesi di lavoroCiascun target macromolecolare oggetto di studio dovrà essere compiutamente descritto, dalpunto di vista teorico-modellistico e caratterizzato dal punto di vista farmacologico. Dovranno essere individuati con chiarezza i possibili approcci convergenti verso il trattamento >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Un gran numero di stati patologici e di disordini del SNC dipendono da un alterato funzionamento dei complessi e dinamici pathways neuronali, attivati da definite concentrazioni di neurotrasmttitori e mediati da recettori di membrana e da enzimi perisinaptici e citoplasmatici. In questo contesto, l'acido glutammico è il principale neutrasmettitore eccitatorio nel SNC dei mammiferi, ed alterazioni delle vie glutammatergiche sono state implicate in una varietà di disordini e malattie sia acute che croniche (1). L'acido glutammico rilasciato sinapticamente interagisce con recettori di membrana, appartenenti alla classe dei recettori ionotropici (costituiti,, cioe', da un canale integrale permeabile ai cationi)(2) o metabotropici (accoppiati, cioè a proteine G)(3,4). Tra i recettori ionotropici (NMDA, AMPA e KA), una grande importanza ha avuto, nel passato, il recettore NMDA. Tuttavia, i numerosi tentativi di modulazione diretta del recettore NMDA, seppur efficaci in sistemi modello, si sono rivelati fallimentari nell'applicazione clinica. Attualmente, la ricerca individua nei recettori metabotropici (mGluR1 - mGluR8) del glutammato e nel recettore AMPA dei targets promettenti. In particolare, il programma di ricerca si propone di estendere le conoscenze sull'antagonismo selettivo dei recettori metabotropici del gruppo I (mGluR1 e mGluR5) (5). Questa parte verrà curata principalmente dall'unità operativa di Perugia Un rinnovato interesse nel campo della neuroprotezione >>>