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PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
AMMINO ACIDI; CONFORMAZIONE; PEPTIDI BIOATTIVI; SINTESI DI PEPTIDI; INIBITORI DI PROTEASI; PROTEINE ELASTICHE; CALCOLI TEORICI; METALLOPROTEASI; HIV-1

Polipeptidi Bioattivi e Nanostrutturati: Struttura Molecolare e Supramolecolare, Attività Biologica, Sintesi Innovative.

Università degli Studi di Padova
Abstract
La ricerca si propone lo studio ed il miglioramento di alcune caratteristiche di peptidi e glicopeptidi bioattivi dotati di un potenziale interesse terapeutico. Verranno sintetizzati nuovi analoghi, anche glicosilati, della dermorfina, della deltorfina e di altri peptidi oppioidi, quali l'endomorfina e la nocicettina (Padova, Roma). Verrà studiato l'effetto della modifica dei residui aromatici nella sequenza N-terminale dell'analogo delladermorfina, H-Tyr-D-Arg-Phe-beta-Ala-ammide, uno dei più selettivi agonisti dei recettori mu. Poichè antagonisti dei recettori delta possono prevenire la tolleranza e la dipendenza indotta dalla morfina, senza deprimere l'effetto analgesico mu-mediato, la ricerca si orienterà verso l'ottenimento di delta antagonisti potenti e selettivi. La scoperta della prima classe di analoghi peptidi oppioidi (H-Tyr-Tic-Phe-Phe-OH, TIPP) (Tic = acido 1,2,3,4-tetraisochinilin-3-carbossilico), ha dato notevole impulso allo sviluppo di ligandi delta selettivi. La ricerca intende occuparsi dello studio del rapporto struttura/attività in derivati sintetici riferibili al farmacoforo 2',6'-dimetiltirosina-Tic (Cagliari). Verranno inoltre preparati nuovi analoghi della ciclo-Nle-Lys-bradichinina, ad esempio ibridi peptide-peptoide, tali da rispettare quelle dimensioni dell'anello (33 atomi) che si sono dimostrate ottimali per l'attività (Padova). Si cercherà di trovare nuovi inibitori selettivi delle proteasi aspartiche e delle metallo proteasi di matrice, quali >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Raniero ROCCHI Università degli Studi di PADOVA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il programma di ricerca che viene presentato è il risultato di un notevole sforzo di razionalizzazione, omogenizzazione e finalizzazione dei temi di ricerca proposti dalle diverse unità operative sulla base delle loro specifiche competenze. A questo programma, tipicamente interuniversitario, hanno aderito 6 unità operative che opereranno in stretta collaborazione e le cui proposte di ricerca sono totalmente integrate tanto che alcune di esse potrebbero essere considerate di fatto un'unica unità operativa la cui articolazione è unicamente dovuta al fatto che operano in Atenei diversi.
Comune obiettivo scientifico è lo studio delle relazioni tra struttura ed attività in molecole peptidiche di interesse applicativo e potenziale utilizzo terapeutico, e la loro modifica chimica al fine di comprenderne il meccanismo di azione e migliorarne alcune caratteristiche, quali l'attività farmacologica, la stabilità conformazionale, la biodisponibilità, la resistenza alla digestione enzimatica e la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica. La ricerca ovviamente verrà affrontata e condotta sotto vari aspetti, con l'apporto di competenze sia di tipo chimico che farmacologico e con l'utilizzo di tecniche diverse.
Punto di partenza sarà la sintesi di molecole di natura peptidica, di peptidomimetici e di loro analoghi variamente modificati sia in catena laterale che a livello della catena polipeptidica. La sintesi verrà effettuata sia in soluzione che in fase solida >>>

Risultati parziali attesi
I risultati attesi al termine della prima fase del progetto di ricerca derivano logicamente dalle premesse fatte alla descrizione dell'attività prevista in tale periodo. Si ritiene di poter mettere a punto la sintesi di polipeptidi elastino e adduttino-simili per espressione genetica e/o per sintesi chimica e di poter effettuare la determinazione delle caratteristiche molecolari e supramolecolari dei monomeri polipeptidici e la definizione delle attività biologiche di alcuni domini dell'elastina Potenza, Roma).
Nel corso della prima fase della ricerca verrà messo a punto il metodo di trasformazione degli addotti di Baylis-Hillman in dipeptidi con costrizioni conformazionali contenenti un alfa-metilene,beta-amminoacido achirale. Successivamente verranno preparati oligopeptidi biologicamente attivi come la met-encefalina, la leu-encefalina e la dinorfina, in cui il frammento Gly-Gly sarà sostituito dal dipeptide isostere con costrizioni conformazionali. Obbiettivo di questa prima fase della ricerca sarà anche la messa a punto - attraverso metodi computazionali - di un modello di interazione fra gli oligopeptidi citati e i loro recettori, che permetterà di correlare con le variazioni strutturali le variazioni di attività osservate (Ancona).
Nell'ambito della ricerca riguardante la sintesi di glicopeptidi bioattivi si ritiene ragionevole poter effettuare la preparazione di un certo numero di nuovi derivati glicosilati dei peptidi oppioidi, anche sulla base >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il programma si propone, in larga misura, lo studio delle relazioni tra struttura ed attività in peptidi bioattivi di potenziale interesse terapeutico. Sebbene l'obiettivo delle diverse unità operative sia comune, l'apporto di competenze diverse e l'utilizzo di tecniche e strumentazioni di vario genere suggeriscono di articolare la base scientifica di partenza illustrando i vari aspetti della ricerca. L'attività di tutte le unità operative riguarda la sintesi chimica di molecole peptidiche e di loro analoghi e lo studio e la caratterizzazione dei diversi composti mediante misure chimico-fisiche, indagini conformazionali, calcoli teorici e saggi farmacologici. Il programma delle unità operative di Ancona e Milano, prevede anche la sintesi enantioselettiva di ammino acidi non naturali. Frequenti sono in letteratura gli esempi di isosteri di ammino acidi conformazionalmente ristretti ottenuti sia mediante sintesi enantioselettiva mediata da opportuni ausiliari, che attraverso la modifica di composti tratti dal pool chirale (1, 2). La preparazione di ammino acidi con costrizioni conformazionali è stata in gran parte finalizzata alla progettazione ed alla sintesi di peptidi modificati per facilitare il loro uso come farmaci ed ha permesso di ricavare utili informazioni sulle caratteristiche di numerosi recettori di interesse farmacologico. Dal momento che una determinata conformazione di un peptide è responsabile delle sua attività biologica e quindi della sua funzione (3), allo >>>