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PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
VACCINI; GANGLIOSIDI; GLICOCONIUGATI; ADIUVANTI; OLIGOSACCARIDI; ANTIBATTERICI; ANTITUMORALI; MODELLISTICA

APPROCCI CHIMICI A VACCINI DI NUOVA FORMULAZIONE MEDIANTE SINTESI DI ANTIGENI SACCARIDICI COMPLESSI E NUOVI ADIUVANTI IN GRADO DI POTENZIARE LA RISPOSTA IMMUNITARIA.

Università degli Studi di Milano
Abstract
Questo progetto riguarda l'area dei vaccini saccaridici di nuova generazione. I vaccini tradizionali presentano molto spesso una serie di problemi, come scarsa stabilità chimica, bassa immunogenicità ed eterogeneità del materiale. Il presente progetto si propone di cercare delle possibili soluzioni a questi problemi. I concetti esposti di seguito sono validi, in principio, sia per vaccini antibatterici sia per quelli antitumorali, e verranno applicati in entrambi i campi.
Vaccini antibatterici
Vaccini basati sui polisaccaridi della capsula batterica (CPS) sono scarsamente immunogeni nei neonati, mentre la coniugazione di una porzione saccaridica con un'opportuna proteina immunogena conduce ad eccellenti risultati anche nei bambini. Il progetto prevede la sintesi di analoghi di componenti saccaridici da coniugare ad una proteina carrier, e in particolare sarà indirizzato verso i vaccini contro i ceppi Neisseria meningitidis tipo A e Streptococcus pneumoniae tipo 19A e 19F. Questa scelta è motivata dall'elevata virulenza di questi batteri, che costituiscono la principale causa di mortalità infantile, e dalla labilità chimica dei loro CPS, dovuta al ponte fosfato anomerico facilmente idrolizzabile. I gruppi di ricerca coinvolti lavorano da tempo su questo specifico problema e hanno sviluppato una buona esperienza nel settore.
L'approccio sopra descritto presenta diversi vantaggi: la sintesi fornirà molecole ben caratterizzate e un vaccino dotato di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giovanni RUSSO Università degli Studi di MILANO
Obiettivo del Programma di Ricerca
Lo sviluppo di vaccini saccaridici è recentemente emerso come un approccio con enormi potenziali benefici per la salute dell'uomo. In molti casi di malattie infettive, e in alcuni tipi di tumore, essi rappresentano una promettente alternativa ai più convenzionali vaccini, che usano microorganismi uccisi o attenuati, ma causano effetti collaterali indesiderati e problemi di sicurezza. Ad es., i vaccini glicoconiugati ottenuti per coniugazione ad una proteina carrier immunogena dei polisaccaridi capsulari (CPSs) purificati, o di loro frammenti ottenuti per degradazione controllata del CPS nativo, trasformano la risposta immunitaria contro lo stesso saccaride da T-indipendente a T-dipendente e questo permette di ottenere buoni risultati anche nei neonati. Questi vaccini hanno dimostrato di essere i mezzi più efficaci per attivare un'immunità protettiva verso i batteri incapsulati, come lo Streptococcus pneumoniae e la Neisseria meningitidis, nei neonati e nei bambini. E' da sottolineare che questi batteri sono una delle principali cause di infezione e di mortalità nella popolazione mondiale, senza distinzione di età e di sesso. Sfortunatamente, l'uso dei frammenti di CPSs di estrazione comporta una eterogeneità nella porzione saccaridica, che è costituita da frammenti di diversa lunghezza. Inoltre alcuni vaccini che risultano efficaci contro i batteri sopra menzionati, sono però instabili a causa della labilità chimica ed enzimatica del ponte fosfodiestereo che unisce due unit >>>

Risultati parziali attesi
I risultati parziali attesi per la Fase I sono:
La sintesi del monomero del carba-analogo del MenA e dell'unità ripetitiva trisaccaridica dello SP19F contenente un carba-ramnosio.
La sintesi del dimero e del trimero della ManNAc avente un ponte ureidico al posto del ponte fosfato tra le diverse unità.
La sintesi del monomero e del dimero della ManNAc aventi un ponte N-idrossi carbammato al posto del ponte fosfodiestereo.
La sintesi dell'analogo del GM3-lattone avente un ciclo tioetereo al posto dell'anello lattonico.
La sintesi dell'unità ripetitiva trisaccaridica dello SP19F e di almeno un suo analogo.
Studi di modellistica molecolare sui carba-analoghi del MenA e dello SP19F.
Analisi delle proprietà conformazionali del GM3-lattone e del suo analogo dove il lattone è sostituito da un ciclo tioetereo.
Analisi conformazionale di almeno due possibili analoghi del lipide A.
Analisi "in vitro" dei composti sintetizzati dalle Unità di Milano, Novara, Pisa e Firenze.
Messa a punto dei test biologici da effettuare "in vivo".I risultati attesi dalla Fase II sono:

- La sintesi dell'unità ripetitiva dello SP19A, contenente il carba-analogo del ramnosio.
- La sintesi dei building-blocks dell'unità ripetitiva del MenA e dello SP19F e dei loro analoghi, per la coniugazione a strutture multivalenti.
- La sintesi di almeno un core dendritico PAMAM.
- La sintesi di almeno due catene >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
I vaccini rappresentano uno dei più grandi successi della medicina moderna e sono considerati dall'Organizzazione Mondiale della Sanità la strategia più efficace per la prevenzione e il trattamento delle malattie infettive. I vaccini tradizionali erano costituiti da patogeni vivi attenuati, da microrganismi interi vivi inattivati, o da esotossine di origine batterica rese inattive. L'utilizzo di questi agenti come componenti di vaccini ha portato allo sviluppo di sistemi terapeutici in grado di stimolare la risposta anticorpale, cioè la produzione di anticorpi che neutralizzino virus o tossine di origine batterica, di inibire il legame dei patogeni con le cellule o di promuovere l'inglobamento di tali agenti estranei all'organismo da parte di fagociti. Un limite di questi vaccini è costituito dalla possibilità di produrre effetti collaterali indesiderati e quindi problemi di sicurezza per l'organismo: ciò ha portato a sviluppare nuovi vaccini costituiti da componenti quali subunità di proteine ricombinanti, peptidi sintetici, DNA di tipo plasmidico e coniugati di tipo glicoproteico come materiale antigenico.
In quest'ultimo caso, una struttura saccaridica viene legata ad una opportuna proteina, che funge da carrier . Questo tipo di antigene è in grado di avviare e stimolare una risposta immunitaria T-dipendente nei confronti della porzione saccaridica stessa.
E' oggi noto che vaccini costituiti da antigeni glicoconiugati rappresentano uno dei mezzi più efficaci >>>