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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
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Parole Chiave
INSULINO-RESISTENZA; OSSIDO DI AZOTO; CELLULE MUSCOLARI LISCE VASCOLARI; MOLECOLE DI ADESIONE; PIASTRINE; CELLULE ENDOTELIALI; PAI-1; NF-KB; PROTEINA CINASI CGMP-DIPENDENTE

Le basi molecolari dell'insulino-resistenza e la loro rilevanza nella patogenesi delle alterazioni della parete vascolare.

Università degli Studi di Torino
Abstract
L'INSULINO-RESISTENZA e' l'incapacita' dell'insulina di produrre i suoi effetti biologici a livello cellulare, di tessuto e di organo; e'un componente importante della "sindrome metabolica", descritta come una patologia in cui la contemporanea presenza di obesita', dislipidemia e ipertensione, insieme ad uno stato pro-infiammatorio e pro-trombotico, porta ad un significativo aumento del rischio cardiovascolare .E' noto che la IPERAGGREGAZIONE PIASTRINICA, L'ALTERATA FUNZIONE DELL'ENDOTELIO e LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE MUSCOLARI LISCE sono pre-condizioni per lo sviluppo di ATEROSCLEROSI: le tre alterazioni sono presenti negli stati di INSULINO-RESISTENZA.
Questa ricerca si propone di chiarire: LE BASI MOLECOLARI DELL'INSULINO-RESISTENZA E LA LORO RILEVANZA NELLA PATOGENESI DELLE ALTERAZIONI DELLA PARETE VASCOLARE . Essa coinvolge tre gruppi di ricerca, i cui responsabili sono: 1) Giovanni Anfossi (Universita' di Torino), 2) Assunta Pandolfi (Universita' di Chieti) e 3) Amalia Bosia (Universita' di Torino). Saranno studiati i TIPI CELLULARI che sono coinvolti nella formazione della placca aterosclerotica: 1) piastrine (Anfossi); 2) endotelio e fibroblasti (Pandolfi); 3) cellule muscolari lisce vascolari (Bosia). I MODELLI DI INSULINO-RESISTENZA scelti sono, rispettivamente: 1) piastrine ottenute da soggetti portatori di obesita' di tipo centrale, insulino resistenti, senza patologie vascolari; 2) cellule endoteliali umane portatrici della variante G972R del >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Amalia BOSIA Università degli Studi di TORINO
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'INSULINO-RESISTENZA e' l'incapacita' dell'insulina di produrre i suoi effetti biologici a livello cellulare, di tessuto e di organo; e'un componente importante della "sindrome metabolica", descritta come una patologia in cui la contemporanea presenza di obesita', dislipidemia e ipertensione, insieme ad uno stato pro-infiammatorio e pro-trombotico, porta ad un significativo aumento del rischio cardiovascolare .E' noto che la IPERAGGREGAZIONE PIASTRINICA, L'ALTERATA FUNZIONE DELL'ENDOTELIO e LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE MUSCOLARI LISCE sono pre-condizioni per lo sviluppo di ATEROSCLEROSI: le tre alterazioni sono presenti negli stati di INSULINO-RESISTENZA. Il MONOSSIDO di AZOTO (NO) ha un ruolo chiave nel controllo metabolico e nella funzione cardiovascolare. NO, prodotto dalla isoforma endoteliale dell'enzima NO sintasi (eNOS) , regola in situ il tono vascolare e inibisce l'adesione cellulare all'endotelio,l'aggregazione piastrinica e la proliferazione delle cellule muscolari lisce. L'insulina , attraverso l'attivazione di PI-3-cinasi e proteina cinasi B (Akt), induce fosforilazione di eNOS e stimolazione dell'attivita' enzimatica. Questo effetto dell'insulina e' praticamente abolito negli stati di insulino- resistenza. L'INFIAMMAZIONE ha un ruolo rilevante nella patogenesi di insulino-resistenza e aterosclerosi . In effetti, TNF-alfa e altre citochine inibiscono la fosforilazione in tirosina indotta da insulina sul recettore(IR) e su IRS-1,causando mancata attivazione di >>>

Risultati parziali attesi
E' prevedibile che la eNOS delle PIASTRINE dei soggetti con resistenza all'insulina possa presentare, rispetto ai soggetti insulino-sensibili, differenze nella cinetica della produzione di NO, che potranno essere evidenziate sulla base della conversione di 3H-arginina in 3H-citrullina. La eNOS delle piastrine circolanti dei soggetti insulino-resistenti potrebbe presentare un differente pattern di fosforilazione in Ser-1177 e Thr-495: questo potrebbe spiegare differenze di attività enzimatica. Lo studio della fosforilazione in risposta all'attivazione di specifiche proteina cinasi potrebbe permettere di comprendere meglio alcuni aspetti della disfunzione piastrinica dei soggetti insulino-resistenti. In particolare, alterazioni della fosforilazione potrebbero spiegare l'alterata sensibilità piastrinica ad adenosina, prostaciclina, forskolina ed analoghi permeabili del cAMP. Da questi studi si potrebbe infine evidenziare un'alterazione dei meccanismi piastrinici che controllano le conseguenze dell'iperattivazione simpatica attraverso un bilanciamento tra effetti alfa- e beta-mediati. Alterazioni della sensibilità piastrinica agli effetti antiaggreganti indotti dalla stimolazione beta-adrenergica potrebbero avere un rilevante significato protrombotico. Si prevede di poter dimostrare nei soggetti insulino-resistenti un'alterata regolazione dell'attività di eNOS da parte di AMPK e delle fosfatasi. Gli studi sulla regolazione della via NO/guanilato ciclasi solubile/cGMP potrebbero >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
L'INSULINO-RESISTENZA e' l'incapacita' dell'insulina di produrre i suoi effetti biologici a livello cellulare, di tessuto e di organo; e' un componente importante della "sindrome metabolica", descritta come una patologia in cui la contemporanea presenza di obesita', dislipidemia e ipertensione, insieme ad uno stato pro-infiammatorio e pro-trombotico, porta ad un significativo aumento del rischio cardiovascolare(1). E' noto che la IPERAGGREGAZIONE PIASTRINICA, L'ALTERATA FUNZIONE DELL'ENDOTELIO e LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE MUSCOLARI LISCE sono pre-condizioni per lo sviluppo di ATEROSCLEROSI: le tre alterazioni sono presenti negli stati di INSULINO-RESISTENZA (2). Il MONOSSIDO di AZOTO (NO) ha un ruolo chiave nel controllo metabolico e nella funzione cardiovascolare (3,4) NO, prodotto dalla isoforma endoteliale dell'enzima NO sintasi (eNOS) , regola in situ il tono vascolare e inibisce l'adesione cellulare all'endotelio,l'aggregazione piastrinica e la proliferazione delle cellule muscolari lisce. L'insulina , attraverso l'attivazione di PI-3-cinasi e proteina cinasi B (Akt), induce fosforilazione di eNOS (5) e stimolazione dell'attivita' enzimatica. Questo effetto dell'insulina e' praticamente abolito negli stati di insulino- resistenza (6). L'INFIAMMAZIONE ha un ruolo rilevante nella patogenesi di insulino-resistenza (7) e aterosclerosi (8). In effetti, TNF-alfa e altre citochine inibiscono la fosforilazione in tirosina indotta da insulina sul recettore(IR) e su IRS-1 >>>