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PROGRAMMA DI RICERCA 2004
italiano - english
Unità di Ricerca
- Università di PISA
NEUROSCIENZE
PISA(PI) - Università degli Studi di PAVIA
SCIENZE FISIOLOGICHE-FARMACOLOGICHE CELLULARI MOLECOLARI
PAVIA(PV) - Università di PISA
PSICHIATRIA,NEUROBIOLOGIA, FARMACOLOGIA E BIOTECNOLOGIE
PISA(PI) - Università degli Studi di MILANO
SCIENZE FARMACOLOGICHE
MILANO(MI) - Università degli Studi di MILANO
Scienze endocrine
MILANO(MI) - Università degli Studi di MODENA e REGGIO EMILIA
SCIENZE BIOMEDICHE
MODENA(MO)
Programmi di ricerca simili:
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- 10 - Progettazione, sintesi e valutazioni bio-farmacologiche preliminari di ligandi utili allo sviluppo di farmaci per le patologie neurodegenerative del S.N.C. - Un approccio multirecettoriale.
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze biologiche
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- ORGANIC CHEMISTRY (such compounds as the oxides, sulfides, or oxysulfides of carbon, cyanogen, phosgene, hydrocyanic acid or salts thereof C01; products obtained from layered base-exchange silicates by ion-exchange with organic compounds such as ammonium, phosphonium or sulfonium compounds or by intercalation of organic compounds C01B33/44; macromolecular compounds C08; dyes C09; fermentation products C12; fermentation or enzyme-using processes to synthesise a desired chemical compound or composition or to separate optical isomers from a racemic mixture C12P; production of organic compounds by electrolysis or electrophoresis C25B3/00, C25B7/00)
- PEPTIDES (peptides in foodstuffs A23; obtaining protein compositions for foodstuffs, working-up proteins for foodstuffs A23J; preparations for medicinal purposes A61K; peptides containing beta-lactam rings C07D; cyclic dipeptides not having in their molecule any other peptide link than those which form their ring, e.g. piperazine-2,5-diones, C07D; ergot alkaloids of the cyclic peptide type C07D519/02; macromolecular compounds having statistically distributed amino acid units in their molecules, i.e. when the preparation does not provide for a specific; but for a random sequence of the amino acid units, homopolyamides and block copolyamides derived from amino acids C08G69/00; macromolecular products derived from proteins C08H1/00; preparation of glue or gelatine C09H; single cell proteins, enzymes C12N; genetic engineering processes for obtaining peptides C12N15/00; compositions for measuring or testing processes involving enzymes C12Q; investigation or analysis of biological material G01N33/00)
- ORGANIC CHEMISTRY (such compounds as the oxides, sulfides, or oxysulfides of carbon, cyanogen, phosgene, hydrocyanic acid or salts thereof C01; products obtained from layered base-exchange silicates by ion-exchange with organic compounds such as ammonium, phosphonium or sulfonium compounds or by intercalation of organic compounds C01B33/44; macromolecular compounds C08; dyes C09; fermentation products C12; fermentation or enzyme-using processes to synthesise a desired chemical compound or composition or to separate optical isomers from a racemic mixture C12P; production of organic compounds by electrolysis or electrophoresis C25B3/00, C25B7/00)
Classificazione geografica
- Regione: Toscana
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Parole Chiave
OLIGOMERIZZAZIONE; PROTEINE-G; BETA-ARRESTINE; RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G; COMPARTIMENTALIZZAZIONE RECETTORIALE; CANALI GIRK E AL CALCIO; RAFT LIPIDICI; MICRODOMINI DI MEMBRANA; MODELLI COMPUTAZIONALI DI GPCRRecettori legati alle proteine G: nuovi concetti sui meccanismi di trasduzione del segnale
Università di PisaAbstract
I recettori accoppiati alle proteine G (GPCR) costituiscono una superfamiglia di recettori di membrana che rivestono un ruolo cardine nella trasduzione del messaggio. I GPCR sono componenti fondamentali di numerosi processi biologici, tra cui le attività sensoriali (odorato, gusto, vista) e la regolazione di appetito, digestione, pressione arteriosa, riproduzione, metabolismo e infiammazione. A causa di questa versatilità biologica, alterazioni dei GPCR sono alla base di condizioni patologiche come l'asma, malattie neurodegenerative, la retinite pigmentosa, il diabete, il nanismo e diverse malattie tiroidee e gonadiche.Non è dunque sorprendente che i GPCR siano considerati candidati ideali per progetti di intervento farmacologico. I GPCR sono infatti il bersaglio di circa il 60% dei farmaci attualmente in commercio e sono un campo di estremo interesse per l'industria farmaceutica. Tuttavia, il disegno di nuovi trattamenti richiede un approfondimento delle conoscenze e dei meccanismi coinvolti nella funzione dei GPCR.
Il modello classico di attivazione dei GPCR e della conseguente trasmissione del segnale, prevede una serie di eventi scatenata dal legame del farmaco al dominio extracellulare che determina una modificazione della conformazione del GPCR seguita dalla attivazione della proteina G e dell'effettore (enzimatico o canale). A causa del notevole interesse scientifico e commerciale intorno ai GPCR, negli ultimi anni è stata pubblicata una mole notevole >>>
Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Roberto MAGGIO Università di PISAObiettivo del Programma di Ricerca
Principale obiettivo del progettoIl principale obiettivo del presente progetto di ricerca è studiare in dettaglio alcuni aspetti dei meccanismi di segnale mediati da recettori a sette domini transmembrana, accoppiati a proteine G (GPCR). Tali recettori sono proteine integrali di membrana, e comprendono la più ampia superfamiglia di proteine del regno animale; è stata proposta la presenza, nel genoma umano, di circa 1000 geni diversi che codificano per GPCR. A questa famiglia di recettori si legano agonisti endogeni chimicamente molto diversi come amine biogene, peptidi, glicoproteine, lipidi, nucleotidi e ioni ed agonisti esogeni quali fotoni, molecole di segnale olfattorie e gustative. L'esatta conoscenza dei meccanismi di trasduzione del segnale mediato da GPCR potrebbe permettere di individuare meccanismi patogenetici ancora sconosciuti e conseguentemente identificare farmaci nuovi e più selettivi.
Razionale
L'ipotesi classica dell'attivazione di recettori accoppiati a proteine G stabilisce che, dopo il legame di un agonista al recettore, si forma un complesso agonista/recettore capace di attivare la proteina G accoppiata, e di conseguenza l'effettore, con un rapporto stechiometrico di 1:1. Tuttavia, nell'ultimo decennio, diversi dati hanno modificato tale ipotesi ed attualmente il modello classico appare troppo semplice per poter spiegare la molteplicità di segnali mediati da questi recettori. Come dettagliatamente discusso nella sezione >>>
Risultati parziali attesi
Unità 11) Definizione dell'aggregazione recettoriale, del pattern di distribuzione e della relazione spaziale tra i recettori adenosinici e dopaminergici in condizione basale e dopo stimolazione con agonisti;
2) Definizione della colocalizzazione dei recettori adenosinico A2A e dopaminergico D2 con le caveoline;
Unità 2
1) Caratterizzazione del binding della
-arrestina con il recettore muscarinico M3;
2) Caratterizzazione del binding della
-arrestina con i recettori chimerici
2/M3 e M3/
2;
Unità 3
1) Definizione del segnale intracellulare di PAR-2 in relazione a quello di PAR-1 in cellule endoteliali;
2) Definizione del pattern di espressione genico in cellule endoteliali dopo stimolazione di PAR-1 e PAR-2;
Unità 4
1) Generazione di mutanti del recettore al trombossano TPb e valutazione della loro attività in cellule HEK 293;
2) Simulazione molecolare dell'interfaccia di contatto tra TRP e proteina G;
3) Determinazione della eterodimerizzazione di TPa eTPb;
Unità 5
1) Ricerca di mutazioni attivanti e inattivanti dei recettori per gli ormoni glicoproteici in pazienti con malattie endocrine;
2) Simulazione molecolare del recettore al TSH;
Unità 6
1) Caratterizzazione della modulazione di GIRK e canali al Ca++ di tipo N da parte dei DOR;
2) Caratterizzazione della >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
Recettori accoppiati alle proteine G, concetti generali.I recettori transmembrana riconoscono messaggeri molecolari intercellulari (come ormoni, neurotrasmettitori, fattori di crescita e di sviluppo), e diversi messaggi sensoriali (come luce, molecole odoranti e gustative). Tra i vari tipi di recettori di membrana, i recettori accoppiati alle proteine G (GPCR) hanno avuto così successo durante l'evoluzione da essere invariabilmente utilizzati nella traduzione di una varietà di segnali chimici e fisici. Il confronto delle sequenze tra i diversi GPCR rivelarono l'esistenza di almeno sei diverse famiglie recettoriali (vedere il "database" dei GPCR disponibile "online": http://www.gpcr.org). Tutti questi recettori hanno in comune una regione che costituisce il nucleo centrale formata da sette eliche transmembrana (da TM1 a TM7) connesse da segmenti, meglio detti "loops" intracellulari ed extracellulari, e due estremità terminali: una ammino-terminale extracellulare ed una carbossi-terminale intracellulare. Le proteine G rappresentano certamente, all'interno della cascata di traduzione dei segnali i primi "partners" dei GPCR, tuttavia altre proteine regolatorie di contorno (arrestine, proteine che contengono regioni PDZ, caveoline, proteine RGS) possono interagire direttamente od indirettamente con i GPCR e le proteine G ad essi accoppiate, influenzando così il segnale. La varietà di contatti che i GPCR e le proteine G ad essi accoppiati possono stabilire con altri >>>



